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乳腺癌|盘点 2020｜马飞教授：乳腺癌治疗新进展( 五 )


在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中，对于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，ribociclib+内分泌治疗较安慰剂+内分泌治疗显示出显著的OS获益[38,39] 。内脏转移通常提示患者预后不良，生存率低，但在2020年ASCO会议报道的两项研究中，接受ribociclib+内分泌治疗的内脏转移亚组患者OS和PFS获益与总体人群一致[40] 。MONARCH 2研究发现，在内分泌治疗耐药的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与安慰剂+氟维司群相比，abemaciclib+氟维司群可显著改善患者PFS和OS[41]，2020年ASCO会议报道，接受abemaciclib+氟维司群治疗的内脏转移亚组患者中，PFS和OS获益与MONARCH 2研究的ITT人群一致[42] 。
nextMONARCH研究探索了abemaciclib单药或与他莫昔芬联合对既往多线治疗过的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的效果，研究初步分析中，PFS和ORR结果显示出abemaciclib稳健的单药活性，而联用他莫昔芬后PFS无显著改善 。2020年ESMO会议报道了最终24个月的OS结果，与abemaciclib单药治疗相比，abemaciclib联合他莫昔芬可显著改善患者OS时间（24.2个月∶17.0个月），PFS结果与初步分析结果一致[43]，进一步明确了abemaciclib单药的疗效 。
3.2.2联合PI3Kα抑制剂PIK3CA是乳腺癌中最常见的突变基因之一，约40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[44]，其引起的PI3K通路高活化可促进内分泌耐药，与预后不良相关[45] 。
alpelisib是α选择性PI3K抑制剂，在SOLAR-1研究中，对芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗中或治疗后进展的HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，alpelisib联合氟维司群展现了临床有效性，显著改善患者PFS[46] 。2020年ESMO会议报道了本研究的最终结果，alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比，中位OS时间延长了7.9个月，但并未无统计学意义，亚组分析结果提示，在肝和/或肺转移以及循环肿瘤DNA中存在PIK3CA突变的患者中，alpelisib联合氟维司群可改善患者OS，OS数据显示出alpelisib联合氟维司群的治疗优势，进一步支持了前期该方案显著延长患者PFS的结果[47] 。
BYLieve研究是第一个评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验，2020年ASCO会议报道了队列A（既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者，接受alpelisib+氟维司群治疗）的结果，其6个月PFS率为50.4%，中位PFS时间为7.3个月[48]，2020年SABCS会议报道了队列B（既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者，接受alpelisib+来曲唑治疗）的结果，其6个月PFS率为46.1%，中位PFS时间为5.7个月[49] 。BYLieve研究的随访仍在进行，alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案 。
3.2.3联合AKT抑制剂为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找治疗策略是至关重要且未被满足的需求，从患者活检和临床前分析得出的结论表明，AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药 。
TAKTIC研究评估了AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的抗肿瘤活性、安全性和耐受性，三种药物组合分别为A组（ipatasertib+AI）、B组（ipatasertib+氟维司群）、C组（ipatasertib+氟维司群+哌柏西利） 。2020年ASCO会议报道了C组的中期分析，结果表明对既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中获得较好的临床疗效，且耐受性良好[50] 。AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择，TAKTIC研究的后续研究结果尚待观察 。
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免疫治疗
乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤[51]，而TNBC作为临床上比较难治的一种亚型，具有免疫治疗的潜在靶点 。目前乳腺癌免疫治疗主要集中在TNBC，其中研究最多的是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）的抗体，随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批，对乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大进展 。

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