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血浆|万名中国癌症患者的血浆游离DNA检测揭示中国癌症患者特异基因组特征( 二 )


血液肿瘤突变负荷 (bTMB)被作为一种有前景的免疫治疗预测生物标志物 。除了SCLC表现出较高的bTMB（与子宫癌相比），子宫癌、膀胱癌、结直肠癌和宫颈癌的bTMB也高于其他癌症类型 。甲状腺癌和胶质瘤的bTMB最低 。该队列中的bTMB排名与MSKCC2中的相似，但存在一些差异 。例如黑色素瘤和胶质瘤在MSKCC中显示出较高的组织TMB排名，但在该研究队列中bTMB排名较低，表明ctDNA脱落可能影响循环肿瘤负荷的确定 。基于75%的bTMB百分比，高和低bTMB的临界值设置为8.7突变/Mb 。超过一半的SCLC样本被认为是高bTMB (57.0%) 。此外，非小细胞肺癌 (33.3%)、膀胱癌 (31.1%)、大肠癌 (29.2%)、宫颈癌(25.8%)也表现出较高的bTMB样本比例，提示不同癌症类型应分别确定bTMB的临界值 。此外，bTMB与ctDNA AF正相关，当研究人员根据ctDNA AF将样品分为不同组时，观察到bTMB呈阶梯状增加 。这些结果表明，经AF校正的bTMB可能是更好的治疗标记 。
由于AF和bTMB的大范围暗示着基因组的异质性，研究人员使用突变等位基因肿瘤异质性(MATH)算法量化了肿瘤的异质性 。MSKCC中大多数癌症类型的数学值明显高于相应类型 。这表明ctDNA在反映肿瘤异质性方面比单区域活检具有潜在的优势，可能是因为单区活检倾向于忽略低AF引起的一些亚克隆改变 。总之，这些结果突出了不同癌症类型之间以及与组织测序数据相比独特的ctDNA特征 。
之前的一项研究提供了关于不同癌症类型的假定驱动基因的信息 。为了评估基于ctDNA的液体活检和组织活检之间的基因组一致性，研究人员对假定的驱动基因的频率进行了相关分析，显示出很强的线性关系（R2?=?0.87，p? 50％倍变化的蛋白才被鉴定为差异基因，以避免由于样本量而产生差异 。TP53突变在HCC血浆样本中比MSKCC更常见(53.1%对28.6%)，且与黄曲霉毒素暴露和乙肝病毒感染密切相关的R249S在血浆ctDNA中富集 。EGFR突变在NSCLC血浆样本中比MSKCC更常见 (44.8% vs 25.2%)，热点的分布也存在一些差异 。例如，在血浆样本中，外显子19缺失 (e19del) 和T790M的频率更高，而介导对第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂抵抗的C797S仅在血浆样本中存在 。NSCLC血浆样本中KRAS突变频率低于MSKCC (6.8% vs 27.2%)。值得注意的是，在前列腺癌血浆样本中观察到高频率的AR突变 。详细的突变位点分布显示，W742C和T878A在血浆样本中最常见，而L702H和H875Y在MSKCC中最常见 。所有这些突变位点都位于配体结合域，并与雄激素剥夺治疗的耐药性有关 。这些发现强调了ctDNA在揭示耐药机制方面的优势，并强调了血浆和组织活检之间的相似和差异 。造成这些差异的一个可能原因是种族差异 。也就是说，本研究中观察到的明显的突变患病率可能暗示了中国患者癌症的致病驱动特征 。
以ctDNA为基础的液体活组织检查最有意义的应用之一是寻找药物敏感标记物，并为继续进行靶向治疗的患者确定耐药机制 。因此，研究人员使用其大型队列系统评估ctDNA分析揭示的治疗可操作性 。研究人员分析了8032个基因组改变的血浆样本，并排除了组织学未知的肺癌和未知的原发癌样本 。根据OncoKB数据库建立的标准和其他证据报告，研究人员在3306个样本（41.2%）中检测到4665个潜在药物敏感靶点，其中2299个样本（28.6%）含有1级靶点，100个样本（1.2%）含有最高的2A级靶点，221个样本（2.8%）含有最高的2B级靶点，226人（2.8%）拥有最高级别的3A目标，459人（5.7%）拥有最高级别的3B目标 。半数以上的NSCLC（55.8%）、GIST（54.5%）和乳腺癌（52.7%）样本显示有治疗标志物 。在NSCLC、乳腺癌、UGI癌、GIST、卵巢癌、膀胱癌、黑色素瘤和结直肠癌中观察到1级标记物 。值得注意的是，仅在脑胶质瘤样本中没有可操作的基因变异，这意味着基因组特异性，并强调了中枢神经系统肿瘤的治疗潜力较差 。

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