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慢粒|“停药”与新生之路，医生要带慢粒患者怎么走？

「医生，我这个病是不是只有做骨髓移植才能好？移植是不是要等很久？有多严重？」
前不久，一位患者在河北省人民医院血液科李杰教授的诊室里对他提出了这三个问题 。
作为一名资深的血液科医生，李杰教授经手过不少恶性血液疾病的患者，类似的问题也被问过多次 。但是，他依然有点吃惊，因为这是一位慢性粒细胞白血病（CML，简称慢粒）患者 。
于是李杰教授问起眼前的患者，为什么会有这样的认识？
患者表示，对自己疾病的了解来自一部中国台湾地区的电影——《比悲伤更悲伤的故事》，其中的男主角正是一位罹患慢粒的患者 。由于自认为所患的是一种「无药可治」、只能等待骨髓移植的绝症，最终在「人生的终点」前放弃了自己的女友 。
慢粒|“停药”与新生之路，医生要带慢粒患者怎么走？
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3 个月后，小田体内的 BCR-ABL 基因负荷下降到了 0.14% 以下的水平 。此后，通过尼洛替尼的长期使用，小田维持了长期的深度分子学反应（DMR），并在李杰教授的监测和随访下逐步向着 TFR 的可能性迈进 。
BCR/ABL 监测
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此外，2020 年 ELN 指南明确指出低危或中危的年轻患者，或孕期需求的女性患者，建议优先考虑追求 TFR 治疗目标，并且直接选择二代 TKI 。患者小田首选二代 TKI，更早获得了分子学缓解，快速达到 DMR，成为了有望更早达到 TFR 的成功范例 。
什么样的患者适合追求 TFR
对于什么样的慢粒患者适合追求 TFR，《成人慢性粒细胞白血病诊疗规范（2018 版）》中建议，小于 50 岁的患者因为生存期长，考虑到终生服药带来的经济负担、低级别副反应对生活质量的影响，TFR 成为这部分患者治疗的首选目标 。2020 年美国安德森癌症中心（MDACC）《2020 CML 诊断、治疗与监测更新》中也明确提到对于年龄 ≤50 岁的年轻患者预期还有 ≥30 年的寿命，这部分患者建议追求 TFR 。2020 年 ELN 指南提到对于年轻的低危或中危患者，还有孕期需求的女性患者建议追求 TFR 。因此，最近的国内外指南均提到对于年轻患者建议考虑追求 TFR 。
追求 TFR——与分子学反应深度相关
目前越来越多的临床研究表明，TKI 治疗获得持续 DMR 超过 2 年的患者，部分能够获得长期的 TFR 。TKI 治疗获得 DMR 2 年以上的患者，停药后维持分子学反应的比例为 40％ ~ 60％[4] 。
全球多项临床试验
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慢粒患者能否通过治疗成功达到 TFR 的停药标准，关键在于持续维持 DMR 即 MR4 或 4.5 或 5 至少 2 年以上[2] 。
分子学反应定义
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BCR-ABL IS：国际标准化 BCR-ABL
分子学反应是评估慢粒治疗反应最重要的参考指标之一 。2005 年 10 月，在美国国立卫生研究院（NIH）召开的国际 CML 共识会议上专家们提出了分子检测国际标准（International Scale，IS）的建议，即通过转换系数（CF），将各实验室的 BCR-ABL 检测值均转换为国际标准值（BCR-ABLIS） 。IS 将 BCR-ABL 100% 设为标准化基线，通过定量 PCR 检测患者体内的 BCR-ABL 基因负荷，如果治疗后患者体内的 BCR-ABL 水平下降 3 个对数级（即减少至基线水平的千分之一，0.1%，国际标准），即为达到主要分子学反应（MMR 或称 MR3.0） 。除了 MMR 或 MR3.0 外，还有 MR4.0、MR4.5、MR5.0 等更高的分子学反应标准 。
随着第二代 TKI 药物的上市，获得更高程度的分子学反应也成为可能 。达到 MR4.5 或更高标准，让患者有触及 TFR 的关键 。

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