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慢粒|“停药”与新生之路，医生要带慢粒患者怎么走？( 二 )


分子学反应关键里程碑
慢粒|“停药”与新生之路，医生要带慢粒患者怎么走？
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CMR：完全分子学反应；IFN：干扰素；IS：国际标准 。
尼洛替尼的最新循证为追求 TFR 的患者提供更多信心
尼洛替尼让更多患者更快获得更深程度的 MR，无进展生存（PFS）率更高，更少发生疾病进展 。ENESTnd 长期队列研究显示[4,5]，尼洛替尼组患者较伊马替尼组具有更高的 5 年累积 MR4.5 率，且尼洛替尼组患者进展成为加速/急变期（AP / BC）的比例低于伊马替尼组 。
ENESTnd 研究 CML-CP 患者的 10 年随访证明一线药物 NIL 的长期安全性和有效性
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ENESTnd 研究 CML-CP 患者的 10 年随访证明一线药物 NIL 的长期安全性和有效性——根据治疗时间分组的总体结果
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EFS，无事件生存 。
a 时间间隔基于每个病人的治疗暴露情况 。b 基于安全性组计算 （NIL300，N-279；NIL400，N=277；IMA，N=280）
ENEST freedom 研究[6]评估了尼洛替尼一线治疗对达到 MR4.5 CML-CP 老年患者（≥65 岁）停药的疗效和安全性 。5 年随访结果表明，对于早期使用尼洛替尼治疗的老年 CML-CP 患者，TFR 是一个可行的管理选择 。
ENEST freedom 研究 无治疗生存评估（Kaplan–Meier 曲线）
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ENESTop 研究[7]评估了 CML-CP 患者停用二线尼洛替尼治疗后的 TFR 情况 。研究结果证实了二线尼洛替尼治疗后 TFR 长期的持久性和安全性，未发生疾病进展或 CML 相关死亡，肌肉骨骼疼痛AE是短暂的 。
ENESTop研究 随着时间的推移患者TFR率的变化
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定期规范化监测为追求 TFR 患者保驾护航
在慢粒患者的治疗中，全程的分子学监测也至关重要 。2020 年 ELN 指南指出，按照 IS 标准，在 3、6 和 12 个月时监测 BCR-ABL1 转录水平，明确提出 3 月的最佳分子学反应为 BCR-ABL1 IS ≤ 10％，若 > 10% 建议后续 4 月、5 月、6 月每月监测一次，持续 > 10% 表明治疗失败；6 月的最佳分子学反应 BCR-ABL1IS ≤ 1％；12 月的最佳分子学反应 BCR-ABL1 IS ≤0.1％ 。12 个月以上建议每 3 个月监测一次 。根据 BCR-ABL1 转录水平评估患者达到最佳反应、警告反应还是治疗失败，决定继续当前治疗（若最佳反应），还是改变治疗方案（若失败或耐药），或根据患者的特征、合并症和耐受性做决定 。改变治疗方案时建议进行 BCR-ABL1 激酶结构域（KD）突变的检测，根据突变类型，选择二线药物治疗 。
NCCN 2021 指南中对于满足 DMR ≥ 2 年，可以触及 TFR 的患者 。停药后，前半年建议每月监测一次，对后半年每 2 月监测一次；随后按每 3 个月监测一次 。若患者失去 MMR，应该立刻重启治疗直至再次停药标准 。
小结
过去 20 年中，随着 TKI 的广泛使用，慢粒开启了靶向治疗时代，由不治之症转变成慢性病，进入了慢病管理模式 。近年来，CML 患者越来越重视生活质量，避免长期器官毒性，期望尽可能实现 TFR 。随着国家医保政策的普及、二代 TKI 药物的可及性提高、监测技术的进步，以及医生与患者对慢粒认知大大提升等，TFR 治疗目标从临床研究走入临床实践，让患者真正触手可及 。
近两年的国内外指南明确指出，慢粒患者能否通过治疗成功达到 TFR，除了 2 年以上 DMR 是关键门槛外，全程的规范化分子学监测也是必不可少的重要措施 。
对追求 TFR 的 CML 患者而言，在现有的众多 TKI 中，选择有更早、更深优势的二代 TKI 药物尼洛替尼是最佳的选择 。因为尼洛替尼于 2017 年获得了停药适应症，并且 2020 年 ASH 会议上发布了 5 年一线停药与二线停药循证证据，这也将为追求 TFR 的患者带来更多的信心 。未来希望更多的 CML 患者能够成功实现 TFR，可以更自信地谈论 CML 的可治愈性 。

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