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信达生物|CAR-T疗法的下一个飞跃在哪里？( 二 )

信达生物|CAR-T疗法的下一个飞跃在哪里？
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图片来源：123RF
二、靶向Claudin18.2的CAR-T疗法
Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接最重要的一种蛋白质，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节 。研究表明，正常生理状态下，CLDN18.2仅在人胃上皮短寿细胞表面表达；但在胃癌、食管癌、胰腺癌等肿瘤中，CLDN18.2却呈现高表达的现象，例如50%-80%的胃癌患者都表达有该靶点 。因此，CLDN18.2有可能成为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效靶标 。
科济生物自主研发的CT041就是一款人源化抗CLDN18.2自体CAR-T细胞注射液，拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应症 。该产品已于2020年先后在美国和中国获批临床 。在美国，FDA还授予其孤儿药资格，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌 。
三、双靶向CAR-T疗法
虽然单一抗原CAR-T细胞已在临床中显示出显著的疗效，但是临床试验中依然观察到大量患者存在抗原逃逸和复发率高等问题 。因此，研究人员已开始探索双靶向CAR-T疗法的效果 。
CD19×CD22双靶点CAR-T疗法
CD22是B细胞表面抑制性辅助受体之一，它在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面都有表达 。研究表明，CD19和CD22能促进B细胞生存，两种抗原同时丢失的可能性很低 。同时针对CD19和CD22靶点进行组合治疗，可以覆盖原发与复发的B细胞恶性血液肿瘤患者的各种细胞亚群 。当同时遇到两种抗原时可促进协同激活，功能更强；相应的，在失去一种靶分子后仍能保留CAR-T细胞的细胞杀伤能力，大大减少丢失一种抗原的肿瘤细胞存活率 。
恒润达生的抗人CD19-CD22 T细胞注射液是一种针对CD19-CD22靶点的基因工程修饰的自体CAR-T细胞制品，其作用机理是经逆转录病毒载体体外基因工程修饰，使得T细胞携带CAR元件，这一元件使得T细胞表面表达抗CD19和CD22抗体，能特异性地识别B细胞表面的CD19和CD22分子，与之结合进而激活活化信号，由此对表达CD19/CD22的细胞发挥靶向杀伤作用 。2021年1月，该在研疗法已在中国获批临床，拟开发用于治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病 。
来自亘喜生物的GC022F也是一款基于亘喜生物FasTCAR平台开发的靶向CD19和CD22的CAR-T疗法 。研究表明，与传统的双重CAR-T细胞相比，通过FasTCAR技术可以在24小时内成功生产抗CD19/CD22双靶向CAR-T细胞，且表型更加年轻和更少T细胞衰竭，在异种移植小鼠模型中也显示出更好的功效 。
BCMA×CD19双靶向CAR-T疗法
亘喜生物的GC012F是一款同时靶向BCMA和CD19的CAR-T疗法 。在2020年ASH大会上，亘喜生物报告了一项GC012F用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的首次人体试验（FIH）多中心临床研究早期结果 。数据显示：在所有剂量水平下16例患者中有15例对治疗有反应，ORR达到93.8％，最早的反应在第28天观察到；同时，数据显示候选药也具有良好的安全性 。
四、即用型（off-the-shelf）同种异体CAR-T疗法
众所周知，大多数CAR-T疗法需要从患者体内获取T淋巴细胞进行基因工程改造，然后注回患者体内，这一生产流程不但复杂，而且耗时耗力，一定程度上影响了CAR-T疗法的广泛使用 。“即用型”同种异体CAR-T疗法是从健康供体中获得T细胞进行基因工程改造，生成的CAR-T细胞能够被冰冻储存，在需要使用的时候就可以直接化开给患者注射 。因此，有可能解决CAR-T疗法目前面临的上述难题 。
目前已有多家中国公司在开发同种异体CAR-T疗法，包括科济生物、恒润达生、亘喜生物、驯鹿医疗、博雅辑因、瓴路药业等等 。其中，瓴路药业是一家于2020年12月刚宣布正式起航的新锐，该公司和Allogene Therapeutics成立的合资公司将在大中华区、韩国和新加坡开发多款分别靶向BCMA、CD70、FLT3和DLL3的即用型同种异体CAR-T（AlloCAR-T）疗法，用于血液癌症和实体瘤的治疗，并推进这些AlloCAR-T疗法的全球开发 。

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