免疫|粪菌移植助力癌症免疫治疗
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肠道菌群是影响癌症免疫治疗疗效的重要因素 。
基于免疫检查点抑制剂单克隆抗体的免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要手段，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）也因此获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖 。不过，这种免疫治疗只对约40%转移性黑色素瘤患者有效，其中只有不到20%的患者完全缓解，大多数患者则对免疫治疗没有反应，甚至病情恶化 。
2021年2月5日，著名学术期刊《科学》（Science）公布了两项针对原本对免疫治疗无效的黑色素瘤患者的临床试验结果，证明粪菌移植有望帮助黑色素瘤患者克服免疫治疗失败，令人鼓舞 。
原来是肠道菌群在捣鬼
20世纪90年代，美国免疫学家詹姆斯·艾利森证明细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是免疫T细胞的负调控因子，日本免疫学家本庶佑则发现程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体1（PD-L1）也具有类似的功能，这些蛋白被称为免疫系统的“分子刹车” 。通过单克隆抗体“屏蔽”这些T细胞负调控因子，可以激活T细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗癌症的目的 。从2011年开始，美国食品和药品监督管理局已批准7种基于这些“分子刹车”的单克隆抗体药物上市，这些药物也成为癌症治疗的明星产品 。不过，这种免疫治疗并非对所有患者有效，对转移性黑色素瘤患者来说，只有约40%患者对免疫治疗产生不同程度的反应，是什么造成有些人对免疫治疗无效呢？
早在2015年，美国芝加哥大学的研究人员利用小鼠模型发现，缺少双歧杆菌可能是黑色素瘤免疫治疗失败的重要原因，通过单独口服双歧杆菌和联合用药均可增强基于PD-L1特异性单克隆抗体免疫治疗的疗效 。同时，法国的科学家也发现了拟杆菌等肠道菌群是调节CTLA-4单克隆抗体的免疫治疗疗效的重要因素 。这两项研究首次证实肠道菌群可影响癌症免疫治疗的疗效，显示肠道菌群移植的潜力，双双发表在《科学》杂志上 。
2018年1月，《科学》杂志以封面故事的形式再次发表三项重磅研究，通过分析癌症患者肠道微生物，进一步证实肠道菌群是影响癌症免疫治疗疗效的重要因素 。
美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的研究人员分析了接受PD-1免疫治疗的112名转移性黑色素瘤患者的口腔和肠道（粪便）菌群，免疫治疗所用的单克隆抗体主要用于阻断PD-1，以达到增强免疫功能的目的 。研究人员发现，在对免疫治疗有效和无效的两个组别中，患者的口腔菌群没有显著差异，但是肠道菌群的多样性和组成都存在显著差异，如对免疫治疗有效的患者肠道内梭菌目、瘤胃菌科、粪杆菌属等肠道共生菌更丰富，而对免疫治疗无效的患者肠道内则有更多的拟杆菌目肠道细菌 。当将免疫治疗有反应的患者粪便菌群移植到缺乏这些肠道菌群的肿瘤模型小鼠后，研究人员发现这些小鼠与对免疫治疗有效的患者一样，全身免疫力和抗肿瘤免疫力均显著增强 。
芝加哥大学的研究人员则从响应免疫治疗的患者粪便菌群中发现更加丰富的双歧杆菌、产气柯林斯菌和粪肠球菌等肠道共生菌 。同样，芝加哥大学的研究人员也开展了类似的验证试验，即将响应免疫治疗的患者粪便菌群移植到缺乏这些肠道菌群的肿瘤模型小鼠肠道内时，研究人员发现可以显著控制肿瘤生长，增强T细胞反应，并提高抗PD-L1治疗的疗效 。
【免疫|粪菌移植助力癌症免疫治疗】《科学》杂志同期发表的另一项重要研究来自法国古斯塔夫·鲁西癌症校园（GRCC）等机构，研究人员在接受PD-1抑制剂免疫治疗的非小细胞肺癌和尿道上皮癌等上皮细胞癌症患者粪便中，同样观察响应者与非响应者的肠道菌群存在显著差异，如响应者肠道内有更丰富的艾克曼菌等有益菌 。通过小鼠肿瘤模型的响应者粪菌移植和口服艾克曼菌均可显著增强免疫治疗的疗效 。
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