肿瘤微环境|颠覆百年癌症代谢理论？肿瘤微环境疯狂消耗葡萄糖的竟不是肿瘤细胞！
这一发现颠覆了过去百年来的肿瘤微环境中新陈代谢竞争的普遍观点 ， 有助开发新的抗癌疗法和用于癌症诊断与检测成像新策略 。
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TME髓系细胞比癌细胞摄取更多葡萄糖
研究通过进一步对CD45+通过流式细胞分析 ， 分离得到了CD11B+标记的髓系细胞与其他的CD45+的细胞相比 ， 髓系细胞摄取的葡萄糖水平最高 。而且在B细胞和T细胞缺陷的小鼠中CD11B+标记的髓系细胞仍然表现出很高的葡萄糖摄取能力 ， 这表明髓系细胞葡萄糖高摄取效率并不通过适应性免疫 。
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mTORC1支持TME中的葡萄糖摄取和代谢
文章指出 ， 此前已有研究表明 ， 哺乳动物中mTORC1支持机体的合成代谢和营养吸收 。mTOR（mammalian target of rapamycin） ， 即雷帕霉素受体蛋白 ， 主要的研究集中在哺乳动物 。与人类透明细胞肾细胞癌和小鼠MC38和CT26肿瘤中的其他肿瘤细胞亚群相比 ， mTORC1通路在肿瘤骨髓细胞中具有更高水平的磷酸化核糖体蛋白（pS6）活性 。
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mTORC1信号通路 ， CELL
因此 ， 研究者进一步研究mTORC1信号通路是否参与到了肿瘤微环境葡萄糖的摄取 ， 通过对小鼠MC38肿瘤进行雷帕霉素处理后检测肿瘤细胞亚群摄取营养物质的能力 ， 雷帕霉素是经典的mTOR的抑制剂 ， 能够同时抑制住通路中两个大块头mTORC1和mTORC2的活性 。结果发现显示雷帕霉素处理会下调pS6水平以及T细胞浸润性症 。这表明 ， mTORC1信号通路参与了肿瘤微环境代谢 。
最近的研究表明 ， 抑制TME谷氨酰胺新陈代谢可以削弱癌细胞的生长 ， 同时增加抗肿瘤免疫力 。研究人员假设道 ， 谷氨酰胺的摄取上调可能更优先支持癌细胞的代谢 。在进一步研究肿瘤微环境中细胞对谷氨酰胺以及葡萄糖摄取之间的关系中在V9302处理后细胞中谷氨酰胺的摄取显著下降 ， 但是肿瘤微环境中所有肿瘤细胞摄取葡萄糖能力都显著升高 ， 谷氨酰胺的摄取和代谢能积极抑制葡萄糖的代谢；当谷氨酰胺受到限制时 ， 肿瘤浸润细胞能进入并能够显著增加葡萄糖的摄取 ， 因此可以认为 ， 不同肿瘤细胞亚群的细胞内在程序决定了肿瘤微环境对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取 。
V-9302具有特异性识别hASCT2并抑制其转运氨基酸的功能 。谷氨酰胺对肿瘤细胞的增殖生长非常重要 ， 它主要由ASCT2等转运载体输送到细胞中 ， 而ASCT2在肿瘤中表达经常上调 ， 包括多种实体瘤与血液肿瘤 ， 其在肿瘤中的作用已经成为研究热点之一 。
总之 ， Kimryn Rathmell研究团队揭示出不同于以前广泛认为的癌细胞高度消耗葡萄糖从而通过营养竞争加剧免疫细胞功能障碍的经典观点 ， 并且此前研究直接比较癌细胞和免疫细胞之间的体内葡萄糖代谢尚未得到可靠定量分析 。这项新发现已经明确在肿瘤微环境中不同细胞亚群对于葡萄糖和谷氨酰胺摄取消耗存在显著差异 。其中髓系细胞对于肿瘤内的葡萄糖的消耗能力最高 ， 而癌细胞对于谷氨酰胺的吸收则最高 ， 这种独特的营养分配方式主要是通过mTORC1信号通路以及与葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关的基因表达进行调节的 。
【肿瘤微环境|颠覆百年癌症代谢理论？肿瘤微环境疯狂消耗葡萄糖的竟不是肿瘤细胞！】
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