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肿瘤|高龄、体能差肿瘤患者用免疫治疗，安全么？疗效好吗？

ICIs（Immune-Checkpoint Inhibitors）经 FDA、欧洲 EMA 批准用于多数恶性肿瘤的治疗，无论其 PS（performance status）如何，这与真实世界 ICIs 的运用情况是一致的 。
体能差（poor performance status），一般指 ECOG PS ≥ 2，该患者群体的一般情况不佳，常伴高肿瘤负荷或其他伴随性疾病（comorbidities） 。
高龄患者常合并体能差 。鉴于化疗在体能差、高龄患者使用时发生不良毒副反应的高风险，以及较差的疗效，PS ≥ 2、高龄的患者往往被推荐使用更温和的治疗（如单药化疗、靶向等），或最佳支持治疗 。
ICIs 近年来成功改善了多数瘤种的生存预后，掀起免疫浪潮 。相较传统的化疗，免疫治疗的毒副反应被认为更小，因而更适合运用在体能差或高龄肿瘤患者 。
但从循证医学层面，高龄、PS ≥ 2 患者运用 ICIs 的疗效、安全性欠缺大型临床研究验证 。本文搜集、罗列现有的临床研究与 meta 分析，简要探讨高龄、体能差肿瘤患者运用 ICIs 的疗效与安全性 。
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纳入 PS ≥ 2 患者的免疫临床研究
真实世界中，初诊晚期且 PS ≥ 2 的患者数量庞大 。数据显示，肺癌初诊时 ECOG PS 2-4 的患者约占 34%，超过 1/5 的 ECOG PS ≥ 2 患者使用 ICIs，尽管疗效存疑，如有研究就认为，PS 2 的晚期 NSCLC 患者，挑战培美曲塞＋卡铂可能更具优势 。
PS 评分对治疗疗效的预判作用，一直存有争议，如 NSCLC 靶向 TKIs 治疗时，PS 2 与 PS 0 患者群体的生存获益，不同的研究所得出的结论迥然不同 。而在免疫治疗方面，争议同样存在，且研究数据并不充分 。本文搜集现有的、纳入 PS 2 患者的临床研究数据，见表 1 。
肿瘤|高龄、体能差肿瘤患者用免疫治疗，安全么？疗效好吗？
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表 3：不同年龄层患者接受 ICIs 治疗的疗效数据
在 CheckMate-153 中，相较 PS 2 患者 mOS 的明显下降，≥ 70 岁的患者在 mOS 上并不劣于总体（10.3 月 VS 9.1 月） 。
由上可见，除在 ≥ 75 岁年龄层的患者使用 ICIs 时，疗效较总体数据稍差外，整体而言，高龄患者可从 ICIs 治疗中获益 。
而在安全性方面，FDA 一项研究显示，不同年龄层患者使用 ICIs 治疗时，3-4 级不良事件发生率为：23%（≥ 75 岁）VS 49%（≥ 65 岁）VS 47%（＜65 岁） 。5 级毒副反应发生率分别为：5%、7%、4% 。并得出结论：对于高龄患者，ICIs 并不介导更严重的毒副反应 。一项纳入 290 例患者（中位年龄：67 岁）的真实世界研究也显示，年龄与 ICIs 疗效、毒副反应之间并无显著差异 。
3.2年老合并体弱（PS ≥ 2）的肿瘤患者使用 ICIs 的疗效与安全性
GOIRC-2018-01 研究中，纳入的患者普遍高龄（中位年龄：70 岁），在 PS 2、PD-L1 TPS ≥ 50% 的条件下，pembrolizumab 一线疗效数据并不理想 。这让人隐忧 ICIs 在年老又体弱的患者使用时的疗效 。KEYNOTE-052 采用分层研究的形式，直面这一临床热点问题 。
KEYNOTE-052 选择纳入铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者，一线使用 pembrolizumab 治疗，疗效数据如下：
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表 4：KEYNOTE-052 研究数据一览
注：TRAEs，治疗相关不良事件 。
【肿瘤|高龄、体能差肿瘤患者用免疫治疗，安全么？疗效好吗？】由表可见，高龄且 PS 2 患者仍能从帕博利珠单抗治疗中获益，较之单纯高龄患者，高龄合并 PS 2 并非完全「雪上加霜」！但由于「＜65 岁＋ECOG PS 2」、「＜65 岁」亚组的 PFS、OS 数据遗憾缺失，与该亚组无法进行生存获益的比较 。但从 ORR 看，可能疗效并不劣于非高龄的上述 2 个亚组 。而在安全性方面，各亚组并无显著差异 。
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