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结直肠癌|肖文华教授：结直肠癌患者为什么需要基因检测（中）

结直肠癌|肖文华教授：结直肠癌患者为什么需要基因检测（中）
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近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者 。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异 。
我们有幸邀请到了解放军总医院第四医学中心肿瘤内科的肖文华教授，为大家分享结直肠癌免疫治疗标志物及免疫治疗相关进展 。
Q1
肿瘤的治疗，目前不仅仅是手术、放化疗、靶向治疗等，随着PD-1/PD-L1等药物的上市，免疫治疗成为肿瘤治疗最具前景的治疗方式 。
肖主任，您对结直肠癌免疫治疗标志物评估疗效有什么看法？
肖文华教授：
总体来讲，微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的直肠癌患者对化疗效果不佳 。众所周知，22%的胃癌具有dMMR/MSI-H 基因突变状态 。在胃癌围手术期治疗里，不管是MAGIC研究，还是FLOT-4研究，对这部分人群进行化疗是不受益的，与单纯手术的疗效差不多，甚至还不如单纯的手术 。
【结直肠癌|肖文华教授：结直肠癌患者为什么需要基因检测（中）】结肠癌TNT即全程新辅助治疗，实际上对MSI-H这部分人群只进行单纯化疗，大概29%的患者发生疾病进展 。（CALGB/SWOG） 80405研究显示，对MSI-H的肠癌患者，只能从贝伐单抗的治疗中获益，因为可能含有更多的突变 。所以，用EGFR单克隆抗体效果不佳 。KEYNOTE-177的研究（对照组、化疗组及靶向治疗组是由研究者自己选择）显示，这部分人群加上贝伐单抗的化疗效果会更好一些，而加西妥昔单抗效果要更差一些，从这个亚组分析里面我们可以看到 。
所以，这种高突变的患者，由于可能跟一些化疗相关的代谢酶发生突变、或者有些重要的抑癌基因突变失活相关，带来了一些化疗耐药 。
总体来讲，目前在结肠癌这一块可能缺乏一些大型的数据，只是根据我们一些亚组分析得出这么一个结论 。
Q2
是不是只要MSI-H/dMMR的肠癌患者，就可以显著获益于免疫治疗？
肖文华教授：
众所周知，免疫治疗中有几个很著名的临床实验，Checkmate-142，这个队列研究是二线以后治疗，包括双免疫治疗、默沙东K药的治疗，它的单药的治疗有效率最高不超过50%；如果单药治疗，Checkmate-142后线治疗也只有30%多，这说明大部分人还是没有疗效 。
为什么没有疗效？
在《肿瘤学年鉴》里，有一篇回顾性研究的文章发现：MSI-H的患者与TMB也有很明确的关系，MSI-H/dMMR的结肠癌患者，如果它的TMB低于37.4个突变（每百万个碱基），那么它的疗效就大打折扣；如果高于37.4，疗效就非常好 。所以，如果单纯根据蛋白检测、或者PCR的基础方法做MSI的检测，对具有MSI-H这种患者的免疫治疗的指导还不够精准 。如果采用基于NGS的大Panel检测，就可以发现更多的问题 。
以上为《肿瘤学年鉴》中发现的一个TMB与MSI-H的现象 。其实我们在临床当中还发现更多的现象 。众所周知，MSI-H/dMMR在子宫内膜癌里面是最常见的，可以高达28%，那么这部分患者实际上在免疫治疗中，也只有百分之四十几的有效率 。我们发现无论是做全基因组测序，还是做大Panel的测序，这部分患者由于高突变，很多与免疫治疗相关通路，尤其是T细胞的免疫通路，它所表达标签里面的一些通路的基因发生变异 。我们看到有文献报道，在子宫内膜癌里，由于JAK2（γ-干扰素表达免疫标签里面，这个通路里很重要的一个基因）这个位点，它的缺失、突变可能会导致免疫治疗无反应 。所以，目前发现有46%的子宫内膜癌患者是由于这个原因对免疫治疗无效 。

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