肿瘤|有效抑制肿瘤术后复发！浙大顾臻等开发神奇水凝胶，实现缓释型免疫疗法
2021 年 4 月 26 日 ， 来自加利福尼亚大学、浙江大学药学院等单位的研究团队在Nature Biomedical Engineering在线发表了题为Inhibition of post-surgery tumour recurrence via a hydrogel releasing CAR-T cells and anti-PDL1-conjugated platelets的文章 ， 该研究报道了一种生物可降解的水凝胶储层 ， 而且这种水凝胶可以创造一个有利的环境 ， 可以在手术后清除残留的肿瘤细胞并防止肿瘤复发 。
北卡Gianpietro Dotti教授与浙大顾臻教授是文章共同通讯作者 。
图片来源：Nature Biomedical Engineering
背景介绍
当前 ， 尽管有手术、放疗和化疗等多种治疗肿瘤的方式 ， 但切除实体肿瘤的患者经常出现复发 ， 同时术后炎症也可以触发肿瘤的生长和转移 。近年来 ， 免疫疗法通过阻断免疫检查点来激活肿瘤部位的 T 细胞 ， 以此防止术后肿瘤复发 。然而 ， 只有在不到 20% 的免疫原性肿瘤患者中对免疫检查点抑制剂有持续的临床反应；此外 ， 免疫检查点阻断在那些产生新抗原以及以体细胞突变为特征的肿瘤中是无效的 ， 同时 ， 它引起的自身免疫性疾病等副作用仍然令人担忧 。
除此之外 ， 那些经过体外编辑过的 T 细胞也是肿瘤特异性 T 细胞的来源 。事实证明 ， 那些表达嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）的 T 细胞在某些恶性血液肿瘤患者中是特别有效的 ， 而相比之下 ， 在实体肿瘤中应用 CAR-T 细胞治疗仍然具有挑战性 。这可能是因为实体肿瘤中的肿瘤微环境具有高度的免疫抑制作用 ， 并可诱导 CAR-T 细胞衰竭 。那么 ， 结合 CAR-T 细胞和免疫检查点阻断可能是提高 CAR-T 细胞在实体肿瘤中作用的方式 。
主要研究内容
新型水凝胶的开发
研究人员以丙烯酸酯基修饰的透明质酸 (HA) 为原料 ， 通过交联剂和光引发剂在紫外光照射下进行交联 ， 然后将靶向 CSPG4 抗原（黑色素瘤特异性抗原）的 CAR-T 细胞和抗 PDL1 阻断抗体结合的人血小板 (P-aPDL1) 装载到水凝胶中 。为了支持 CAR-T 细胞在水凝胶中的生存能力和增殖 ， PLGA 纳米颗粒包装的细胞因子 IL-15 也被纳入 。共聚焦显微镜和低温扫描电镜证实了 P-aPDL1 和 CAR-T 细胞在水凝胶中的分布 ， 同时 ， 水凝胶配方对 CAR-T 细胞没有毒性作用 ， 也没有诱导 CAR-T 细胞的非特异性激活 。因此 ， HA 水凝胶可作为携带 P-aPDL1 的 CAR-T 细胞和血小板的储层 。
手术后的炎症会触发血小板的激活 ， 导致血小板源性微粒的形成 ， 血小板源性微粒则可以释放 aPDL1 抗体 ， 进而与肿瘤细胞结合并阻断 PDL1 。
文章图片
图片来源：Nature Biomedical Engineering
研究总结
综上所述 ， 该团队开发了一种生物可降解的水凝胶储层 ， 可作为体内储存 CAR-T 细胞和 P-aPDL1 的一个蓄水池 ， 可以在手术切除肿瘤后浓缩并逐渐释放 。此外 ， 与抗 PDL1 阻断抗体 (aPDL1) 结合的人血小板也被包裹在水凝胶中 ， 以阻断 PD1/PDL1 通路 。手术后的炎症会触发血小板的激活 ， 进而释放 aPDL1 抗体 ， 使之与肿瘤细胞结合并阻断 PDL1 。因此 ， 这种新型水凝胶创造了一个有利的环境 ， 使得 CAR-T 细胞可以在手术后清除残留的肿瘤细胞并防止肿瘤复发 。后续体内外的实验也均证实了其保护 T 细胞免于衰竭及抗肿瘤的活性 。
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