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肾病|病因层面治疗 IgA 肾病？靶向治疗了解一下！

IgA 肾病诊疗现状
IgA 肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎类型 ， 约占肾穿刺活检诊断的肾小球疾病的40% [1] 。我国是 IgA 肾病的高发国家 。约 80% 的 IgA 肾病患者在 20-30 岁青壮年时发病 ， 病情多呈慢性进展 ， 临床很难治愈；约 1/3 的患者在发病 10 年后进展到终末期肾病--尿毒症[28] ， 最终只能依赖透析或肾移植维持生命 ， 给社会和患者家庭带来沉重的经济负担[2-3] 。
IgA 肾病自 1968 年首次报道以来 ， 至今已有 50 余年 ， 因其发病机制尚未得到明确阐明 ， 故目前对于 IgA 肾病的治疗 ， 还是主要以控制血压和使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂为基础的支持治疗为主 ， 但是疗效相对有限；糖皮质激素治疗虽有显著疗效 ， 但有超过 10% 以上的患者会发生严重不良反应 ， 国际上对于激素使用依然存在争议 ， 制约了其在临床中的应用 。因此 ， 到目前为止 ， 对于 IgA 肾病尚无特异有效的治疗手段 ， 尤其缺乏靶向上游病因的治疗手段 。
IgA 肾病患者免疫病理上以 IgA1 为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区和/或毛细血管壁沉积为主要特征 ， 其典型的临床特点为黏膜感染 ， 尤其是上呼吸道和胃肠道感染后发作的肉眼血尿 。越来越多的证据显示黏膜免疫参与 IgA 肾病发病 ， 认为由黏膜免疫异常反应导致过多的致病性 IgA1 的产生 ， 是导致该病发病的重要关键因素 。因此 ， 干预黏膜免疫成为 IgA 肾病治疗的新靶标[4-5] 。
IgA 肾病黏膜免疫异常机制
IgA 分子为参与 IgA 肾病发病的核心分子 。众多的国内外研究已经确认 ， IgA 肾病患者外周血中糖基化异常 IgA1 水平明显高于正常人[6-9] ， 参与肾脏病理损伤[10] ， 是影响 IgA 肾病患者远期预后的独立危险因素[11] 。除外周血外 ， 在 IgA 肾病患者的肾脏洗脱液、尿液和扁桃体组织同样发现了糖基化异常 IgA1 分子 ， 并且肾脏洗脱液中 IgA1 分子糖基化缺失程度明显高于外周血[12-14] 。
基于外周血中糖基化异常的 IgA1 和抗糖抗体的发现 ， 学者们提出引起 IgA 肾病发病的多重打击学说：机体产生糖基化异常 IgA1（第一重打击）和抗糖抗体（第二重打击） ， 两者形成免疫复合物在肾小球系膜区沉积（第三重打击） ， 通过激活补体造成肾脏损伤（第四重打击）[15] 。然而 ， 目前有关糖基化异常 IgA1 分子的来源和调控机制尚不清楚 。
人类 IgA 分子分为 IgA1 和 IgA2 两个亚类 。与 IgA2 不同 ， IgA1 分子重链恒定区 1 和恒定区 2 之间存在由 19 个氨基酸构成的铰链区 。铰链区是由脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸串联重复构成的序列 ， 每段铰链区包含 6 个潜在的 O-糖基化修饰位点[16-18] 。铰链区糖基化修饰对于保护 IgA1 分子铰链区免受细菌蛋白酶裂解、维持 IgA1 分子刚性结构、避免 IgA1 分子自身聚合和免疫复合物形成等均具有重要作用 。
人体中 ， IgA1 和 IgA2 均存在于外周血和外分泌液中 ， 但是其分布特征有很大的区别 。外周血中 ， IgA 主要由骨髓产生 ， 约 87% 为单体 ， 80%-90% 为 IgA1 。外分泌液中 ， IgA 约 40% 为 IgA1 ， 60% 为 IgA2 ， 并且多为二聚体或多聚体、存在 O 糖基化异常（称为黏膜型 IgA1） 。
黏膜型 IgA1 主要由回肠部位派尔集合淋巴结产生 。派尔集合淋巴结是成熟的肠道淋巴组织 ， 包含了树突状细胞、巨噬细胞、B 细胞和 T 细胞等 ， 在肠道微生物抗原递呈、抗体类别转化、IgA 分子产生调控中起了重要作用 。

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