抗肿瘤药物|抗肿瘤药物有不良反应吗？耐药了怎么办？( 二 )
但很多网友都担心三代药耐药了以后怎么办？很希望先从一代开始吃，然后吃完二代再去吃三代，其实也不是这样，因为三代耐药以后，现在也有很多其它的策略，比如我们当时有个病人在微信里问我：你们医院有JNJ-6372这个药吗？
当时我有点懵，因为这个药是在他问我的第二天我们医院才启动临床研究的，这个药是EGFR和CMet的阻断剂，是一个双特异性的抗体，对c797突变和20外显子的突变有效 。
三代耐药的主要的机制目前比较明确的就是cmet的扩增，还有20外显子的插入，包括Her2通路的激活等，这个药物针对20外显子插入和c797突变，就是说在耐药以后再做基因检测，出现这两个突变以后也是有效的 。
另外一种三代的抑制剂Lazertinib，在国外和JNJ-6372做过一个联合的临床试验，联合以后在20例初治患者里面的有效率达到100%，中位随访时间和持续治疗时间为7个月，中位无进展生存期未达到 。在45例奥希替尼耐药的患者中有效率也是可以达到36%，疾病控制率60% 。是一个非常有前景的药，现在我们医院正在开展临床研究，大家也可以过来筛选 。
还有一个药是U3-1402，针对HER3抗体的偶联药物，在非小细胞肺癌里50%~70%的病人都会有HER3的表达水平增高，今年ESMO大会上也公布了药物的一个疗效，在49例接受了奥西替尼治疗的患者里有效率是25%，疾病控制率70% 。
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在各类的耐药机制中，包括EGFR-C797、Cmet扩增，包括her2突变、BRAF融合、PI3K突变等都看到了一定的疗效，所以这个药物是一个比较好的多机制耐药后的选择 。
TKI治疗后出现cmet扩增，现在有奥西替尼联合沃利替尼的治疗，有效率是65%左右，pfs时间是9-11个月 。2020年6月份AACr会议对第4代的抑制剂报道了临床前的效果，ch7233163是一个真正的 4代新药，它在所有耐药机制上包括EGFR敏感突变、C797突变，包括正式和反式、cmet扩增、T790M等同时存在的病人都是有效的 。
还有一个药叫BLU-945，它是一个专门针对T790M/C797S共发突变引发的奥希替尼耐药及其他T90M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物，临床前的数据显示BLU-945对EGFR19del/T790M/C797S等突变均有超强的敏感性，我们也期待这些药物能尽快应用在临床上 。
针对免疫治疗也存在耐药问题，它分为原发耐药和继发耐药 。肿瘤有时分为“冷肿瘤”和“热肿瘤”，冷的就是说没有太多的淋巴细胞浸润在肿瘤里，免疫微环境比较差，这样的病人可能会出现一些原发耐药，目前机制也不是很清楚，有的人认为是跟一些基因的变异有关系，比如说一些细胞信号通路的激活等有关，但是目前来讲还不是很明确，也可能跟免疫T细胞的耗竭也有关系 。
耐药以后我们现在有几种策略，第一是不换药物继续用PD -1的治疗，比如黑色素瘤是有一些研究的，结果发现如果肿瘤是缓慢进展的，继续用PD-1治疗比不用PD-1治疗生存期是延长的 。
第二个方法专业一点叫再次尝试，比如T细胞的耗竭导致效果不好，这个时候让病人休息一段时间，比如说现在常规提倡的是休息三个月，然后再次尝试的话可能还是有效的，目前国内外有很多相关的研究 。
这部分病人还是能够获得一个较短的pfs，大概是4-5个月，仍然能缓解一段时间疾病不进展 。
第三个策略就是换另外一个PD-1和PD-L1单抗，比如用一种单抗效果不好可以换一种其它的可能仍然有效，这样的研究也不少，当然都是一些小样本的研究，但是也是给患者提供了一线的希望 。
临床试验中有的病人可能之前用过了一线免疫治疗，也可以再参加二线三线后线的治疗，可能药物免疫机制是不一样的，再参加一次PD-1的临床试验仍然有可能是获益人群 。现在我们医院也有很多新的免疫治疗药物在开展研究，即使一种机制耐药，可以再换一种机制可能还是有效的 。
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