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类风湿关节炎|历久弥新，全程安心——重识益赛普，“慢”步风湿路

类风湿关节炎|历久弥新，全程安心——重识益赛普，“慢”步风湿路
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【类风湿关节炎|历久弥新，全程安心——重识益赛普，“慢”步风湿路】图2 TNF-α抑制剂结构示意图
单抗类TNFi可以结合跨膜TNF，具有较强的CDC（补体介导）、ADCC（抗体介导）细胞毒作用，诱导巨噬细胞凋亡；而融合蛋白类TNFi特异性双靶点结合sTNF和淋巴毒素α（LT-α），较少结合tmTNF，同时因其分子结构不携带IgG1的CH1结构域，C3补体合成受阻，影响膜攻击复合物形成，使CDC细胞毒作用较弱 。另外其Fc部分的铰链区暴露不足，导致空间构象发生改变，使ADCC作用也相对较弱 。因此融合蛋白类TNFi整体细胞毒作用弱与单抗类TNFi，不易引起单核细胞凋亡，有利于维持肉芽肿稳定性，诱导结核感染发生率较低 。（图3）
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图3 抗TNF药物治疗在CDC和ADCC的作用
近来，细胞信号反向传导的机制研究越来越深入，被认为是影响肉芽肿结构抵抗人类急性结核分枝杆菌感染的宿主防御的重要机制；不同的TNF抑制剂与跨膜TNF结合，导致细胞信号反向传导能力不同 。单抗类TNFi与tmTNF多对多结合，易多聚体诱导tmTNF交联激活细胞内炎症信号通路，反向传导诱导细胞凋亡，融合蛋白类TNFi如注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，较少与tmTNF结合，结合是可逆的，即使结合tmTNF二者为 1:1结合，不会诱导tmTNF交联，无法激活细胞内炎症信号反向传导，不诱导单核巨噬细胞凋亡（图4） 。
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融合蛋白类TNF抑制剂
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抗体类TNF抑制剂
图4 细胞反向信号传导作用机制
融合蛋白类TNFi更适合结核、肝病、严重感染高风险人群使用
（1）国内外指南一致推荐：针对具有结核高风险因素患者，优选融合蛋白类TNFi
一项法国前瞻性、对照研究RATIO研究表明，经过有效的用药前结核筛查以及相应的预防性抗结核治疗后，依那西普治疗并未增加结核病发生风险，而英夫利西单抗与阿达木单抗治疗的患者，其结核病发生风险分别为健康人群的18.6倍与29.3倍 。
《2013肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》推荐：对于具有结核高危因素、经病情评估后需使用TNF抑制剂治疗的患者，推荐使用融合蛋白类TNF抑制剂，如依那西普 。其次考虑单克隆抗体类TNF抑制剂，如英夫利西单抗、阿达木单抗 。
《2018APLAR类风湿关节炎治疗推荐更新》推荐：对于有结核病史或有结核潜伏（或结核筛查阴性但仍有高风险）的类风湿关节炎患者，首选非单克隆类TNFi的靶向治疗 。
（2）中国真实世界数据显示：融合蛋白类TNFi针对结核和肝病感染高风险人群更安全
一项基于2007-2011年台湾健康保险数据库数据的回顾性研究，分析与阿达木单抗和依那西普两个TNF-α抑制剂相关的8种不良事件的发生率 。五年间，阿达木单抗暴露5317人，年后报告了86例结核病（每100人年1.62例），而依那西普暴露7690人年后报告了44例结核病（每100人年0.57个事件） 。对于导致住院的严重肝事件，据报道每100人年与阿达木单抗接触发生0.75个事件，而每100人年与依那西普接触则发生0.39个事件 。
与依那西普相比，使用阿达木单抗使结核病事件增加2倍；与依那西普相比，使用阿达木单抗使严重肝脏疾病事件增加1倍；与依那西普相比，使用阿达木单抗使严重感染事件增加50%（见图5）
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