肠道|章真教授团队最新研究｜肠道菌群预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗的疗效
结直肠癌（CRC）是最常见的癌症之一，约占全球与癌症相关死亡人数的10％ 。1/3约为直肠癌，至少25％的病例在初始诊断时即处于晚期 。考虑到直肠癌患者局部复发风险高，新辅助放化疗（nCRT）已成为局部晚期直肠癌（LARC）患者的标准治疗方法 。但是，nCRT的疗效存在个体差异 。此外，近20％接受nCRT治疗的患者可能发生与治疗相关的不良反应，例如疲劳，放射性直肠炎和骨髓抑制等 。是否有可靠的评价手段对nCRT的疗效进行预测？近日，Clinical Cancer Research发表了复旦大学附属肿瘤医院章真教授牵头的一项研究，探讨了LARC患者中肠道菌群对新辅助放化疗疗效的预测价值 。
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图3 LARC患者与健康人群的菌群特征
小结：LARC患者肠道菌群的构成，相互作用和表型与健康人群显著不同 。
在确定了LARC患者中肠道微生物的特征之后，研究人员继续探讨了nCRT对肠道菌群的影响，以及对肠道菌群的这些干扰是否与治疗反应相关 。
分析显示，与nCRT治疗后的样本相比，nCRT治疗前的样本中肠道菌群的多样性和不均衡性明显更高，并且R组相比NR组变化更明显 。nCRT治疗后结直肠癌相关致病菌丰度显著下降；而有益共生菌，包括乳杆菌、链球菌属等丰度增加 。特别是有益共生菌的增加仅见于R组 。这提示，有益共生菌的增加可能与nCRT疗效相关 。值得注意的是，尽管nCRT极大地改变了LARC患者的肠道菌群，但与健康人群相比仍存在显著差异 。
链球菌在肠道菌群中非常重要 。在nCRT治疗后的样本中，不论治疗反应如何，“致病菌群”都会与周围环境中的链球菌发生相互作用 。具体来说，在R组nCRT治疗后的样本中，“致病菌群”和“有益菌群”通过链球菌发生连接，但在NR组nCRT治疗后的样本中未观察到（图4） 。
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图4 nCRT后R组与NR组的菌群特征
小结：nCRT显著降低了LARC患者的菌群丰度，其程度可能与nCRT反应有关 。此外，nCRT通过减少肠道病原体和增加有益共生菌来重塑肠道菌群，后者仅在R亚组中观察到 。
基于以上结果，研究人员推测肠道菌群可能为预测LARC患者对nCRT的反应提供潜在的生物标志物，因此对新辅助放化疗前的基线样本进一步分析发现，一些与短链脂肪酸代谢相关的细菌在R组中显著富集，而梭杆菌属等在NR组中显著富集 。此外，R组的“有益菌群”比NR组更富集，而NR组的“致病菌群”比R组更富集（图5） 。
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图5 R组和NR组菌群构成
为了将该研究结果转化为临床应用，研究人员基于肠道菌群谱构建了用于预测LARC患者新辅助治疗疗效的随机森林分类器 。将84例接受nCRT治疗的患者随机分为两个队列，包括训练队列（由19例有效患者和18例劣效患者构成）和验证队列（由剩余的26位有效患者和21位劣效患者构成） 。训练队列模型的曲线下面积达94%，验证队列模型的曲线下面积达74%（图6） 。
图6 随机森林分类器
下表总结了模型在cut off值为0.5时的分类器的预测表现（表1），两个队列的特异度和阳性预测值均达到80%以上 。提示该模型对于预测nCRT的反应表现出色，尤其是对于TRG 0~1分的有效患者的预测效果更好 。
表1 随机森林分类器的预测性能
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总结：该研究结果表明，肠道菌群具有提供新辅助放化疗疗效预测生物标志物的潜在价值 。未来有待进一步验证其在局部晚期直肠癌中的作用 。
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