胰岛素|关于“治愈糖尿病”有什么新进展吗？《自然》糖尿病新研究获重大突破
如果以第一次治疗糖尿病患者作为时间点，那么2021年就是胰岛素诞生的第99年，百年前的天才灵感、恩恩怨怨，都已经是人类医学史上的传奇故事 。
不过凭借发现胰岛素的功绩获得诺贝尔奖的弗雷德里克·班廷，在接受诺奖时就说，胰岛素并不能治愈糖尿病，治疗的只是糖尿病的症状 。一百年快过去了，“治愈糖尿病”有什么新进展吗？
在最新一期《自然》上，德国亥姆霍兹慕尼黑中心的科学家们提供了一种新思路：抑制胰岛β细胞上一种名为Inceptor的分子，就能恢复这些细胞对胰岛素的敏感性，使它们增殖并产生更多胰岛素，从而有助于血糖控制和糖尿病治疗[1] 。
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班廷说胰岛素治标不治本，其实这么多年来的一代代其它降糖药们，也一样不能解决糖尿病最关键的问题——胰岛β细胞的功能缺陷或破坏，只能是通过加速对身体器官对葡萄糖的摄取和利用，变相达到降糖的目标 。
想要通过药物治疗，实现逆转糖尿病的伟大目标，就必须要确定调控胰岛β细胞的关键信号通路 。已经有大量研究显示，胰岛素本身就能显著影响胰岛β细胞的功能和增殖[2]，但胰岛β细胞能不能“自产自用”胰岛素，却一直没有被弄清 。
假如在正常人体内，胰岛β细胞确实不会被胰岛素引发自分泌效应，那就意味着胰岛β细胞内存在某种“屏蔽”胰岛素的机制 。重新打开这个开关，或许就是逆转糖尿病的关键，这也是德国科学家们的切入点 。
研究团队分析了小鼠胚胎期细胞，寻找在胰岛发育成熟、产生大量β细胞的关键期表达水平较高的基因，从而找到了本次研究的主角Inceptor，当然这个名字是研究团队给的简称，它的全名暂定为“胰岛素抑制性受体” 。
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敲除小鼠全身的Inceptor基因后，小鼠的血糖水平会大幅下降，甚至低到危及生命，需要注射葡萄糖来救命的程度，说明小鼠体内产生了大量的胰岛素，对胰岛的观察也证实胰岛体积明显增大，β细胞数量增多 。
基因层面的分析也显示在敲除Inceptor后，胰岛β细胞内由胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF1）调控的PI3K-AKT等下游信号通路明显被激活，遮蔽这些细胞的屏障消失了 。而特异性敲除胰岛β细胞的Inceptor基因，也能有相似的效果 。
进一步的分析显示，Inceptor之所以能阻止胰岛素对胰岛β细胞的影响，是因为它能激活网格蛋白介导的内吞作用，使胰岛β细胞将表面的胰岛素和IGF1受体吞进细胞，这样胰岛素被分泌出来，就找不到胰岛β细胞表面的作用位点了 。
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由于这些受体被吞入细胞内，不仅胰岛β细胞的自分泌作用不会被激活，就连其它β细胞分泌胰岛素，通过旁分泌作用实现影响也做不到了，这样就可能导致2性糖尿病中常见的“胰岛素抵抗” 。
而使用特定单抗阻断这一内吞过程，就能恢复胰岛β细胞对胰岛素的敏感性，重新让胰岛健康起来，产生更多的胰岛素，这对于1型、2型糖尿病的治疗，都是相当有用的思路 。
用《自然》配发社论里的话，就是虽然研究者们还要解决一系列问题，但Inceptor分子的发现，绝对是提升糖尿病疗效，甚至治愈糖尿病的一条思路 。反正研究者们可是说了，将来“要为世界没有糖尿病而努力”，那就拭目以待好了 。
参考资料：
1.Ansarullah, Jain C, Far F F, et al. Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia[J]. Nature, 2021.
2.Goldfine A B, Kulkarni R N. Modulation of β‐cell function: a translational journey from the bench to the bedside[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14: 152-160.
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