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乳腺癌|《自然》综述：全球第一大癌症——乳腺癌的治疗现状与未来

▎药明康德内容团队编辑
乳腺癌是世界上女性中最常见 ， 也是导致女性死亡最常见的癌症类型 。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据 ， 2020年全球新发乳腺癌达到226万例 ， 首次超过肺癌（221万例）成为全球第一大癌症 。而中国是乳腺癌大国 ， 2020年新发乳腺癌约42万例 ， 并导致近12万人死亡 。
根据乳腺癌表达的激素受体（HR）和人表皮生长因子受体2（HER2）水平的不同 ， 乳腺癌可以被分为不同的亚型 。对于不同的亚型也有不同具有针对性的疗法 。日前《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述介绍了全球已经获批 ， 以及正在研发的部分乳腺癌疗法 。今天 ， 药明康德内容团队将结合公开资料 ， 介绍其中的精彩内容 。
现有疗法
HER2阳性乳腺癌
大约20%的乳腺癌为HER2阳性 。罗氏（Roche）开发的HRE2单克隆抗体Herceptin（trastuzumab）在1998年成为首款HER2靶向疗法 。此后 ， 多款HER2靶向疗法获批 。它们可以分为三类 ， 第一类为靶向HER2的单克隆抗体 ， 包括罗氏开发的可抑制HER2受体二聚化的Perjeta（pertuzumab） ， 以及对抗体Fc端进行优化 ， 提高抗体介导的细胞毒性的Margenza（margetuximab） 。
另一类为靶向HER2的抗体偶联药物 ， 包括罗氏的Kadcyla（trastuzumab emtansine）和阿斯利康（AstraZeneca）/第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的Enhertu（trastuzumab deruxtecan） 。
乳腺癌|《自然》综述：全球第一大癌症——乳腺癌的治疗现状与未来
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▲部分处于临床后期开发阶段的乳腺癌疗法（数据来源：参考资料[1]和公开资料 ， 药明康德内容团队制图 ， 点击可见大图）
其中 ， 两款AKT抑制剂已经处于3期临床试验阶段 ， 它们是罗氏的ipatasertib和阿斯利康的capivasertib 。这两款AKT抑制剂均可以抑制Akt的三种不同亚型 。AKT处于PI3K/AKT信号通路的下游 ， 这一通路在三阴性乳腺癌中起到重要作用 ， 而且AKT的激活与对激素疗法产生的抗性相关 。目前 ， 这两款AKT抑制剂在3期临床试验中包括激素疗法和CDK4/6抑制剂在内的其它疗法联用 ， 治疗三阴性乳腺癌或HER2阴性 ， HR阳性患者 。
在治疗HR阳性乳腺癌方面 ， 目前至少有三款选择性雌激素受体降解剂（SERD）处于3期临床开发阶段 。SERD是一种小分子 ， 它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合 ， 降低雌激素受体的稳定性 ， 诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解 ， 从而降低雌激素受体水平 ， 抑制癌细胞的生长 。与抑制雌激素活性的调节剂不同 ， SERD理论上通过介导雌激素受体的降解 ， 能够更为全面地抑制雌激素受体的功能 ， 并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性 。
最早获批的SERD是阿斯利康公司的Faslodex（fulvestrant） 。这是一款需要通过注射给药的SERD 。由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围 ， 近年来研发的新一代SERD均为口服剂型 ， 其中包括罗氏名为RG6171（又名GDC-9545）的第三代SERD 。它不但能够有选择性地降解ER ， 而且在降解ER之前 ， 通过与ER结合就能够防止ER激活它的靶点基因 。这一独特的作用机制让它在降解ER之前就能够抑制ER的转录调节功能 ， 从而增强它的效力 。
乳腺癌|《自然》综述：全球第一大癌症——乳腺癌的治疗现状与未来
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▲罗氏第三代SERD简介（图片来源：罗氏官网）

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