癌症|治疗癌症，蛋白降解疗法面临哪些挑战和机遇？
▎药明康德内容团队编辑
靶向蛋白降解疗法是新药开发炙手可热的领域 。去年，Arvinas公司蛋白降解剂（PROTAC）ARV-471和ARV-110的临床结果，让人们看到这一治疗模式在临床试验中的概念验证 。不过在PROTAC之前，有一类蛋白降解药物已经获得FDA批准治疗多种血液癌症，只不过科学家们最近才发现它们抗癌的机理主要依靠降解与疾病相关的特定蛋白 。这就是度胺类药物，包括沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide） 。这些药物开发的经验能给新一代蛋白降解药物的开发带来什么启示？日前，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述以史为鉴，探讨了靶向蛋白降解疗法作治疗癌症面临的挑战和机遇 。
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▲对蛋白降解产生耐药性的多种机制（图片来源：参考资料[1]）
除了直接影响蛋白降解机制以外，癌细胞还可以通过在信号通路下游的突变，避开靶点蛋白降解产生的影响 。例如在某些骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，来那度胺会通过降解名为CK1α的蛋白激活p53介导的细胞死亡 。而接受来那度胺治疗的MDS患者中，表达p53的TP53基因突变频率升高，从而对来那度胺治疗产生耐药性 。
蛋白降解剂未来的机遇
从某种角度来说，度胺类药物在治疗多发性骨髓瘤和其他血液癌症方面的成功为新一代靶向蛋白降解剂的开发提供了临床上的概念验证 。目前，新一代的靶向蛋白降解疗法通过将靶向靶点蛋白的基团与与E3泛素连接酶结合的基团连接起来，能够针对特定靶点进行“定制”的靶向蛋白降解剂的开发 。在新一代靶向蛋白降解疗法的开发方面有以下几个机遇 。
创新蛋白降解机制
人体中有超过600种E3泛素连接酶，而目前大多数靶向蛋白降解剂主要使用的泛素连接酶仍然局限于CRBN或VHL等少数几种 。其中的原因之一是CRBN已经在度胺类药物的实践中得到验证，因此针对这一泛素连接酶设计的靶向蛋白降解剂的安全性较高 。然而同时这也可能造成癌症的耐药性更容易产生，而且有些致病蛋白并不容易被CRBN或VHL介导的机制降解 。
因此，扩展蛋白降解剂开发的一大机遇是扩展使用的E3连接酶的种类，甚至开发不依赖特定E3泛素连接酶的蛋白降解方法 。例如，在2019年发表在Nature Chemical Biology的一项研究中，纽约西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的金坚教授课题组与Ramon Parsons教授课题组合作，开发出一种靶向EZH2的高效、高选择性蛋白降解剂MS1943 。它将靶向EZH2的小分子与一个亲脂性基团结合起来，这个分子与EZH2蛋白结合之后让蛋白的空间折叠构象发生改变，被细胞内检测机制认为是折叠错误的蛋白，从而引发蛋白降解 。它在治疗三阴性乳腺癌的体外和动物实验中都表现出良好的活性 。
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▲通过在与EZH蛋白结合的C24上添加一个亲脂性基团（红色），生成特异性EZH蛋白降解剂MS1843（图片来源：参考资料[3]）
蛋白降解剂在合成生物学和细胞疗法方面的应用
除了直接产生抗癌活性以外，基于蛋白降解的结构单元可以作为一种分子开关，用于调节细胞疗法的功能 。例如CAR-T疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经表现出良好的效果，然而，它们可能因为T细胞过度激活而产生严重的副作用 。因此，对CAR-T疗法疗效和安全性的精准控制非常关键 。目前已经有多种CAR-T疗法的设计在抗原嵌合受体（CAR）结构中添加受到小分子药物控制的“控制开关”，其中包括利用蛋白降解原理的设计 。比如在CAR的结构中加上与来那度胺结合的元件，使用来那度胺可以降解CAR蛋白，从而关闭CAR-T细胞的活性 。除了控制CAR-T细胞疗法的活性以外，这种蛋白降解元件还可以用于控制其他持续表达会产生毒性的治疗性蛋白，例如促炎性蛋白IL-12 。
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