tmb|再添新证！TMB可预测多个瘤种免疫治疗反应！
2020年6月，基于KEYNOTE-158研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗单药用于标准治疗后进展的晚期高肿瘤突变负荷（TMB）（≥10 mut/Mb）肿瘤患者 。近日，一项研究在1678例肿瘤患者中首次验证了高TMB肿瘤的免疫治疗反应，结果发表在JAMA Oncol上 。
邵宜，天津医科大学总医院肿瘤内科
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研究背景
美国FDA批准帕博利珠单抗用于TMB≥10 mut/Mb的实体瘤治疗，TMB也成为继高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）后的第二个“泛癌种”免疫相关生物标志物 。然而高TMB通用阈值的预测价值还不清楚 。
研究方法
这是一项回顾性研究，纳入1678例（涉及16个瘤种）接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者，使用MDK-IMPACT靶向第二代测序（NGS）技术检测肿瘤组织和配对血样DNA 。排除病例数少于25例和微卫星不稳定的肿瘤 。16个瘤种包括：非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、肾癌、，肉瘤、膀胱癌、头颈癌、胃癌、小细胞肺癌（SCLC）、肝胆肿瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胰腺癌、恶性间皮瘤、卵巢癌、原发灶不明肿瘤和乳腺癌（表1） 。
研究结果
使用通用TMB阈值（10 mut/Mb）的患者结局
以TMB≥10 mut/Mb为阈值，416例（25%）患者为高TMB 。在所有瘤种中，高TMB表现为从肾癌的1%到黑色素瘤的53% 。在11/16个瘤种中，高TMB肿瘤的缓解率（RR）在数值上高于低TMB肿瘤（表1，图1） 。整个队列中，随着高TMB阈值的升高，RR逐渐增加（每mut/Mb增加4%） 。TMB≥10 mut/Mb肿瘤的RR为41%，TMB≥18 mut/Mb肿瘤的RR为56% 。在各个瘤种中RR也随着TMB百分位值升高而升高（每百分位增加1%） 。
表1 各瘤种的TMB患者比例和RR
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【tmb|再添新证！TMB可预测多个瘤种免疫治疗反应！】
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图1 部分瘤种中高TMB和低TMB肿瘤的RR
使用瘤种特异性阈值的结局
高TMB的定义在各个瘤种中不同 。使用瘤种特异性阈值，高TMB（27%）比例相似 。各个瘤种的RR从胰腺癌的4%到黑色素瘤的70% 。在14/16个瘤种中，瘤种特异性TMB阈值与高TMB肿瘤更高的RR相关 。
未获得ICI适应证瘤种的结局
在尚未获批ICI治疗的肉瘤、结直肠癌、胰腺癌、恶性间皮瘤、，卵巢癌、，胆管癌和原发部位不明肿瘤中（n=285），使用10 mut/Mb阈值时，高TMB肿瘤的RR高于低TMB肿瘤（27% vs 11%，OR 3.15） 。
研究结论
继KEYNOTE-158研究之后，该研究再次证实了高TMB和更高RR相关 。然而研究也发现，并非所有瘤种中高TMB都和高RR相关，因此通用阈值可能无法预测个体患者的特定治疗 。
01
KEYNOTE-158回顾
KEYNOTE-158是一项多队列单臂2期研究，前瞻性探索TMB的作用 。研究包括接受过一线以上标准治疗的肛门、胆管、宫颈、子宫、间皮瘤、神经内分泌、唾液腺、SCLC、甲状腺和外阴肿瘤患者 。高TMB同样定义为至少10mut/Mb 。
纳入患者中102例（13%）为高TMB 。高TMB和非高TMB患者客观缓解率（ORR）分别为29%和6%，中位缓解持续时间（DoR）分别为未达到 vs 33.1个月 。中位无进展生存期（PFS）分别为2.1个月 vs 2.1个月，中位总生存期（OS）分别为11.7个月 vs 12.8个月，3年OS率分别为32% vs 22%（图2） 。
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图2 KEYNOTE-158研究中靶病灶的最佳反应
02
小结
两项研究都发现TMB能够预测缓解率，但是TMB与长期生存的相关性还不清楚 。因此，在临床实践中使用TMB作为预测因子时应综合考虑多种因素 。探索瘤种特异性阈值，并联合其他免疫标志物可能有助于更好地预测免疫治疗疗效 。
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