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非酒精性脂肪性肝病|老“糖”友，你的“肝”可好？

胰岛素抵抗（IR）是 2 型糖尿病（T2DM）的根本病理机制，同时也是心血管疾病（CVD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的独立风险因素 。近年来，随着肥胖、T2DM 和代谢综合征的流行，NAFLD 的患病率日益升高，现已成为包括我国在内全球慢性肝病的首要原因 。NAFLD 主要包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）及相关肝硬化 。研究发现，NAFLD 不仅导致肝病相关性致残致死率升高，还与 T2DM、CVD 的高发密切相关 。随着人们对这一代谢相关疾病的关注度越来越高，目前有关 NAFLD 治疗药物的研发已成白热化状态，而对 T2DM 合并 NAFLD 的治疗更是重中之重 。
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胰岛素抵抗引发连锁反应
【非酒精性脂肪性肝病|老“糖”友，你的“肝”可好？】胰岛素抵抗 (Insulin Resistance，IR)，是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感度和反应性降低，胰岛素的生物学效应下降，其与肥胖和代谢综合征密不可分 。IR 不仅贯穿 T2DM 病程始终，也是 T2DM 主要并发症---心血管疾病的独立风险因素 。一系列荟萃分析证实：T2DM 患者发生心血管疾病的风险是非糖尿病患者的 2-4 倍，且其心血管疾病较后者预后更差，约 70% 的 T2DM 患者死于心血管并发症 。
IR 也是 NAFLD 的核心发病机制，它导致脂类分解增加、外周葡萄糖摄取能力下降，同时，其对激素敏感性脂肪酶的抑制作用减弱, 脂肪组织大量动员, 血清中游离脂肪酸（FFA）浓度迅速升高, 导致肝脏摄取的FFA 随之增加，多余的 FFA 在肝细胞内堆积，加重肝细胞的脂肪变 。从而导致 NAFLD 的发生 。
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非酒精性脂肪肝导致 2型糖尿病死亡率加倍
最近几年科学家们才发现 NAFLD 与 T2DM 存在密切关系，但一直缺乏相关的大型研究支持 。直到今年 3 月，在英国糖尿病专业年会上发布的一项纳入 133312 例 2 型糖尿病患者的超大型研究为我们带来了新的证据 。
该研究回顾性分析了苏格兰 2004-2013 年间年龄 40-89 岁至少住院一次的的 T2DM 患者 。结果显示， NAFLD 导致 T2DM 全因死亡率增加一倍以上（整体危险比 2.11），其中也包括心血管疾病死亡风险（整体危险比 1.39）；伴有 NAFLD 的 T2DM 患者相较于不伴有 NAFLD 的 T2DM 患者总的心血管疾病事件发生及复发风险也显著增加，危险比为 1.62；且 NAFLD 越严重，死亡风险越高，重度 NAFLD 患者全因死亡风险是轻度 NAFLD 患者的 2.5 倍，CVD 死亡风险前者为后者的 1.6 倍 。该研究是首个证实 NAFLD 影响 T2DM 结局的大型研究 。
T2DM 药物胰岛素增敏剂在 NAFLD 中的应用
由于 NAFLD/NASH 多与 IR 相关，因而多种糖尿病药物被锁定，以测试它们是否可以治疗早期 NASH 。但很多治疗药物仍处于临床试验阶段，效果尚不确定 。在以往针对 NASH 合并 T2DM 的治疗研究中，噻唑烷二酮类药物的使用研究最多，其中又以吡格列酮的循证证据最优 。2016 年发表的一篇综述对包括 TZDs 类在内的 5 种口服降糖药在肝脏组织学方面的循证证据进行了汇总分析，结果表明，仅有吡格列酮可显著改善肝脏脂肪变性、气球样变、纤维变性和坏死性炎症（参见下表 1） 。
表1 口服降糖药对NAFLD的作用
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噻唑烷二酮类药物（如吡格列酮）属胰岛素增敏剂，可通过减少胰岛素抵抗达到控制血糖的目的 。这类药物从 1990 年代便开始用于 2 型糖尿病的治疗 。早在 2000 年初，研究人员便开始了对 TZDs 类药物在 NAFLD 治疗领域的探索 。虽然早期的研究纳入的受试者人数较少，但不难发现，吡格列酮在改善 T2DM 患者肝脏脂肪蓄积和增加肝脏胰岛素敏感度方面颇具疗效（参见下表 2） 。

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