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慢性肾脏病|肾病专题｜陆晨：COVID-19合并肾损害的发病机制及治疗

慢性肾脏病|肾病专题｜陆晨：COVID-19合并肾损害的发病机制及治疗
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▲陆晨
撰写 | 新疆维吾尔自治区人民医院 陆晨
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型是新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的病因，新冠病毒可通过血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体进入靶细胞 。肾脏近端小管的刷状缘顶膜上有丰富的ACE2受体，足细胞中也有少量分布，因此新冠肺炎可致无慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD ）基础者肾小管坏死，发生急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI），有CKD基础者可致原发病加重 。AKI是COVID-19重要的并发症之一，主因是急性肾小管损伤/坏死，科学有效处理COVID-19合并AKI对于救治COVID-19重型或危重型意义重大 。
COVID-19合并AKI的发病机制
研究发现，严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）和COVID-19均可合并肾脏损害 。Chu KH 等报道的536例SARS病例中，36例合并AKI（6.7%），SARS合并AKI的病死率为91.7%，中东呼吸综合征冠状病毒合并AKI 病死率为67% 。而COVID-19合并AKI发生率似乎低于SARS或MERS合并AKI 。一项纳入了99例COVID-19患者的研究发现，有7例（7.07%）出现了不同程度的肾脏损伤，伴血清肌酐（SCr）和/或血尿素氮（BUN）升高，138例COVID-19患者中有5例合并AKI（3.68%），2例（1.47%）接受肾脏替代治疗 。Guan等报道1099例COVID-19患者中出现6例AKI（0.55%），在173例COVID-19重型病例中出现5例AKI（2.9%） 。Cheng等研究资料显示：710例单中心诊断COVID-19患者中，出现2例AKI（3.2%） 。综合上述文献报道，COVID-19合并AKI的数据和资料存在一定差异性，可能与样本量、患者偏倚或研究起始时间点有关 。
与SARS和MERS感染病例导致AKI机制不相同，COVID-19合并AKI确切发生率与机制，待今后多中心大样本研究证实 。目前认为SARS-CoV-2能够通过多种途径导致AKI 。具体通过以下途径进行：
1.COVID-19病毒直接介导肾脏损害：COVID-19病毒导致器官靶损伤程度由COVID-19受体结合蛋白和细胞表面受体的结合力决定，目前已鉴定出细胞表面有2 种COVID-19病毒功能受体——ACE2及二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4） 。ACE2主要表达在肺脏、肾脏（在肾脏近端肾小管表达较强，而肾小球表达较弱）、心脏、回肠等组织；应用SARS-CoV PCR方法，发现新冠肺炎患者的肾组织中ACE2能够有效地结合SARS病毒S蛋白的S1结构域，提示ACE2可能是SARS-CoV 的功能性受体，虽然COVID-19病毒与人类SARS病毒基因组序列同源性为79.5%，ACE2是两者细胞共同靶向受体，但是ACE2 蛋白和COVID-19的亲和力是其与SARS病毒的10~20倍，因此推测COVID-19可能更易与ACE2或者其他功能性受体相结合导致肾脏损害，介导AKI发生和发展，其具体机制尚待明确 。DDP-4被认为是MERS-CoV 的功能性受体，在肾小球足细胞、毛细血管、肾小管刷状缘膜蛋白、小肠和肺等组织高表达 。COVID-19病毒（抗原）与DPP-4 特异性结合，导致COVID-19靶向感染介导，进而诱导AKI发生和发展（具体机制尚不清楚） 。
2.COVID-19病毒激活机体免疫系统介导肾脏损害：当机体被COVID-19病毒感染时，体内免疫系统激活，释放促炎因子，直接导致COVID-19感染者AKI发生和发展 。促炎因子可使巨噬细胞MI亚型释放趋化因子，诱导型一氧化氮合酶升高，使细胞毒性过氧亚硝酸盐生成、树突状细胞则释放TNF-a，发生促进炎症反应进而介导急性肾脏损伤发生和发展 。此外，细胞因子风暴综合征（cytokine storm syndrome，CSS）也是新冠肺炎患者发生多器官功能衰竭（multiple organ disorder syndrome，MODS）中起重要发病机制，当机体被COVID-19病毒感染后，激活被感染者的免疫系统，促进免疫反应级联反应，大量释放细胞因子导致CSS，引起全身性炎症反应、高铁蛋白血症、血流动力学失衡、休克、弥散性血管内凝血，导致和促进被感染者急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS）、MODS 和AKI的发生和发展 。陈蕾等报道称：在29 例COVID-19合并AKI的患者体内可发现被激活的T细胞，并释放IL-1、IL-6、IL-12等炎症因子，进而导致CSS，通过免疫级联反应导致MODS（含AKI）发生和发展 。此外当COVID-19合并AKI时，体内粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子被激活，进而激活单核细胞，释放TNF-α、IL-6、IFN-α等炎症因子，导致CSS后通过免疫级联反应导致MODS发生和发展 。

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