免疫|肿瘤NK细胞免疫疗法惹争议，新型疗法何去何从( 二 )
2019年6月，FDA批准NantKwest公司的PD-L1 t-haNK新药临床试验申请（IND），这是该项目在局部晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验 。
NantKwest是一家致力于通过NK细胞疗法来治疗癌症和病毒诱发的传染病的免疫治疗公司 。FDA批准其针对淋巴瘤患者首次使用CD19 t-haNK的双特异性工程NK细胞治疗临床试验 。
2019年9月，美国FDA已经批准Fate Therapeutics的在研疗法FT596的研究性新药(IND)申请 。FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系，是该公司首个现成的CAR-NK细胞免疫疗法，靶向多种肿瘤相关抗原 。
FT596是该公司专有的iPSC产品平台上的第三个现成的、iPSC衍生的NK细胞候选产品，在不到一年的时间里被FDA批准进行临床研究 。
Fate Therapeutics计划启动FT596单药及联合CD20单抗治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究 。FT596具有替代当前患者特异性和同种异体CD19 CAR-T细胞免疫疗法的潜力，这种免疫疗法只识别一种抗原，未能解决由于抗原逃逸而导致复发的重大风险 。
2021年3月，美国新泽西州临床生物技术公司Celularity 宣布他们研发的人胎盘造血干细胞衍生的NK细胞疗法CYNK-001获得美国FDA的快速通道认证，用于治疗成年人多形性胶质母细胞瘤（GBM） 。
CYNK-001目前正被用于多项临床试验中，包括GBM的1期临床试验 。CYNK-001是一种非基因修饰的、低温保存的、同种异体胎盘造血干细胞衍生的NK细胞疗法，目前正在研究用于治疗急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤 。
需要指出NK细胞疗法仍然还有较多难题需要解决，如肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制、NK细胞增殖和存活所必需的生长因子的缺乏等 。在肿瘤微环境（TME）中，NK细胞的功能也受多种因素调节,一方面，肿瘤细胞、髓样抑制细胞、巨噬细胞、调节性T细胞和血小板以接触依赖性方式或通过分泌可溶性因子（如前列腺素Ｅ2 和腺苷）引起NK细胞功能障碍 。
哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科李萌等综述文章指出，在离体扩增NK细胞过继转移疗法、针对DKK2 抗体的NK 细胞激活疗法以及嵌合抗原受体转导的NK 细胞疗法中，NK细胞疗法已显示出可增强恶性肿瘤患者临床疗效的巨大潜力，并可能在肺癌等多种实体瘤的治疗中发挥作用，但仍有部分患者因缺乏肿瘤特异性NK细胞应答而无法从免疫治疗中获益 。因此，NK细胞疗法与其他疗法联合可使NK细胞重新活化，以获得满意的肿瘤治疗效果 。
未来的治疗方法不仅必须将NK细胞靶向肿瘤细胞，而且还必须通过增加这些淋巴细胞在体内的持久性，来最大限度地提高治疗性NK细胞产品的有效性 。
而对于新型疗法，我们需要认识到NK细胞作为肿瘤免疫治疗极富前景，但它们也同样具有缺陷 。我们认为需要科学客观看待，不要因噎废食，矫枉过正 。
展望未来，我们有理由相信NK细胞疗法扩展将应用到更多类型肿瘤的可能，随着对NK细胞细胞疗法研究不断深入，NK细胞的广泛作用将持续造福人类 。
撰文 | JACKZHAO
编辑 | Jessica
参考文献：
3，李萌,李世敏,于悦,刘海洋,关丽娜,孔英君. 自然杀伤细胞相关的肺癌微环境及免疫治疗[J]. 医学综述,2021,v.27(01):100-104.
4，Development of GPC3-Specific Chimeric Antigen Receptor-Engineered Natural Killer Cells for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma，Published:December 18, 2017DOI:https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.12.012
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