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肿瘤|清华大学徐萌团队发现能量代谢与肿瘤免疫逃逸的关系

目前有研究发现，肿瘤细胞可以通过组蛋白修饰、DNA 甲基化和染色质结构改变等协同作用，通过表观调控实现免疫逃逸 。前期研究发现动态可逆的 RNA m6A 甲基化与肿瘤发生和转移之间存在密切联系 。考虑到 m6A 甲基化的可逆性，研究团队推测肿瘤会通过调控 m6A 甲基化过程来改变肿瘤微环境 。然而，肿瘤自身的（Tumor intrinsic）RNA 表观转录组是否参与免疫逃逸仍是未知的 。
2021 年 4 月 27 日，清华大学徐萌团队联合中科院北京基因组研究所韩大力团队，中科院上海药物研究所杨财广团队共同在 Cell 子刊Cell Metabolism发表题为Tumors exploit FTO-mediated regulation of glycolytic metabolism to evade immune surveillance的研究论文 。
肿瘤|清华大学徐萌团队发现能量代谢与肿瘤免疫逃逸的关系
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图片来源：Cell Metabolism
FTO 通过 m6A 依赖的方式调控 bZIP 转录因子
为进一步探究 FTO 与转录因子之间的调控关系，研究人员对 B16-OVA 肿瘤细胞进行 M6A-seq 。通过计算每个峰 m6A 比率，研究人员发现 Fto 敲降导致 m6A 甲基化整体增加 。研究人员进一步挑选了 83 个 FTO-m6A 直接调控基因进行 GO 分析，发现DNA 结合和转录激活显著富集，包括 bZIP 转录因子 Jun 和 Cebpb 。
【肿瘤|清华大学徐萌团队发现能量代谢与肿瘤免疫逃逸的关系】为了分析这些 mRNA 中 m6A 增加是否与 FTO 直接相关，研究人员在肿瘤细胞中过表达了 CRISPR-dCas13 融合蛋白，发现在 gRNA-Cebpb-JunB 和 dCas13b-FTO 共转染时，JunB 和 C/EBPβ 及下游糖酵解基因显著上调，这些结果表明 FTO 通过去甲基化 Junb 和 Cebpb 来调控下游糖酵解基因 。
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图片来源：Cell Metabolism
Dac51 是一种有效的 FTO 抑制剂
已有报道表明 FTO 抑制剂具有明显的抗肿瘤效果，然而目前还没有研究探究在免疫肿瘤微环境中使用 FTO 抑制剂激活 T 细胞 。因此，研究人员优化了 FTO 抑制剂得到了 Dac51 。体外实验表明，Dac51 对 FTO 去甲基化活性具有良好的抑制活性 。
此外，研究人员还测定了 FTO 和 Dac51 配合物的晶体结构，发现 Dac51 的异羟肟酸与 Ser229 之间存在额外的氢键，可能导致 Dac51 与 FTO 的结合显著增强 。Dac51 处理与 Fto 敲降对糖酵解代谢的抑制水平相似 。
这些结果表明Dac51 可以作为一种有效的 FTO 抑制剂，通过抑制 FTO 介导的 Jun 和 Cebpb 转录本的去甲基化，抑制肿瘤细胞的糖酵解能力 。
图片来源：Cell Metabolism
Dac51 治疗增加了 T 细胞浸润，并与 PD-L1 抗体具有协同作用
为了确定 Dac51 是否具有类似 Fto 敲降的抗肿瘤作用，研究人员进行体外共培养试验 。在与 Dac51 预处理的 B16-OVA 肿瘤细胞共培养的 T 细胞中，发现细胞因子释放增强，细胞毒性提高 。研究人员探究 Dac51 对患者来源类器官（patient-derived organoids，PDOs）的影响时发现，Dac51 处理后 c-Jun，C/EBPb 和 JunB 表达降低，编码糖酵解酶基因（LDHA 和 PFKP）同样下调，而 T 细胞激活增加 。
为评估 Dac51 对体内肿瘤模型的抗肿瘤作用，研究发现 Dac51 治疗可有效的抑制肿瘤在体内生长 。此外，研究人员还探究了 Dac51 和免疫检查点阻断剂联合治疗的效果，发现联合治疗肿瘤生长减慢，小鼠总体生存期延长 。
这些结果表明，强效的 FTO 抑制剂 Dac51 可传递 T 细胞介导的抗肿瘤作用，并通过记忆 T 细胞反应防止肿瘤复发 。
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图片来源：Cell Metabolism
研究总结
本研究证明 Dac51 可以作为 FTO 抑制剂并阻碍 Jun，Junb 和 Cebpb 的表达，从而防止已知的破坏肿瘤内 T 细胞效应功能的代谢限制 。提出了 Dac51 和 T 细胞功能增强子结合，如检查点阻断剂和其他免疫原性传统疗法，可能是协调改善适应性免疫应答的有效策略 。研究人员发现 RNA 转录组可以作为免疫逃避的另一层遗传调控，这将有助于发现一类潜在的转录组免疫治疗靶点 。

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