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基因编辑|重磅！全球首个人体基因编辑治疗 I 期结果公布( 二 )


图源：智能疗法公司官网
选择体外途径的沙尔庞捷避开了逐鹿之战 ， 只余道德纳与张锋进行角逐 。
张锋的公司在去年 3 月宣布 CRISPR 疗法治疗先天性黑蒙症 10 型（LCA10）的 I/II 期临床试验中对首位患者给药 ， 在今年 6 月完成成人中等剂量队列给药 ， 即将进行儿童中等剂量队列和成人高剂量队列的给药 ， 初始临床数据将于今年 9 月公布[11] 。
本文的主角 Intellia Therapeutics——道德纳的公司在去年 11 月宣布对全球 I 期临床试验中首位患者给药 ， 今年 6 月发布前 6 名患者的实验结果[12] ， 将「首个临床试验」称号收入囊中后 ， 随后再进行更高剂量组的试验 。
从两家公司的试验进度来看 ， 从 I 期结果到最终上市 ， 究竟最终「首个临床应用」的称号花落谁家 ， 或许还要再等等看 。
绕不开的伦理讨论
在基因剪刀一鸣惊人前 ， 基因治疗的发展并非一帆风顺 。一起死亡事件 ， 曾让所在研究领域停滞了 22 年 。
1999 年 ， 一名患有鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏综合征（OTCD）的 18 岁男子杰西报名参加了宾夕法尼亚大学的临床试验 。OTCD 患者由于缺乏鸟氨酸转氨甲酰酶 ， 氨可在血液中积累到致死水平 。杰西一直通过低蛋白饮食和大量服药的方法来控制病情 ， 尽管如此 ， 他还是有时会因血氨水平过高而呕吐、昏迷 。
彼时 ， 宾夕法尼亚大学的研究人员正在研发一种针对 OTCD 基因的体外治疗——通过腺病毒携带治疗基因注射到患者体内 ， 治疗基因整合到患者的肝细胞内 ， 产生酶防止氨积聚 。在知情同意书中 ， 试验方表示已经将腺病毒无害化处理 ， 而且只有万分之一的概率致患者死亡 。
但在患者杰西参加试验的第一天 ， 他就出现了黄疸 ， 血氨迅速升高至 393 umol/L ， 高达正常值的十倍 ， 随后 ， 他出现凝血障碍和肾、肝、肺衰竭 。
杰西的病情进展超出了所有人的预料 ， 7 天后 ， 医生宣布杰西脑死亡[13] 。
这是首个直接由基因治疗引起的死亡病例 ， 很快掀起巨大争议 。
美国 FDA 后续调查显示 ， 这项试验中包含大量违规操作 。例如 ， 在杰西之前已经有 2 名患者出现了严重副作用 ， 但研究人员没有立即通知 FDA 或按要求暂停研究；杰西参加试验前肝功能各项指标极差 ， 根本不符合入组标准；最重要的是知情同意违规 ， 研究人员从来没有告诉杰西此前 2 名患者出现严重副作用 ， 以及 2 只猴子在动物实验中死亡的情况[14] 。
很快 ， 该基因治疗研究所的临床试验被大批量叫停 ， 该试验的负责人威尔逊则五年内禁止从事任何基因治疗研究 。当时 ， 这里正是全球基因治疗的前沿机构 ， 负责人威尔逊更是全球基因治疗领域的领军人物 。
自此 ， 基因治疗领域沉寂数年 。
直至 2016 年 ， 宾大的另一个小组提出申请 ， 首次使用 CRISPR 进行临床试验 。在整个听证会上 ， 围绕 1999 年死亡事件的阴影争论不休 ， 委员会最终同意使用 CRISPR 进行临床试验 ， 理由是 CRISPR 与病毒相比更加可控 ， 基因治疗终于得以紧锣密鼓地展开 。
在今年五月的美国基因和细胞治疗年会（ASGCT）上 ， 来自加州的公司 Ultragenyx 汇报了关于 11 名 OTCD 患者基因治疗取得成功的临床进展 。至此 ， 22 年前基因治疗史上最大的悲剧 ， 才终于正式落幕 。

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