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投稿|全球首款新冠口服药，会成为疫情防治的扭转力量吗？( 二 )


事实上 ， 仅从流感流行百年史来看 ， 疫苗加上特效药都是流感重要防治手段 。自1918年至今 ， 全球共计出现5次流感大流行 ， 传播的流感病毒亚型依次为H1N1、H2N2及H3H2等 。流感疫苗是第一道防线 ， 但对于季节性流感而言 ， 如果接种的疫苗毒株与传播的流感类型不完全匹配 ， 疫苗的有效性就会大打折扣 。
1999年 ， 由吉列德与罗氏合作开发的奥司他韦获FDA批准上市 ， 作为特效药成为疫苗之外抗击流感的重要手段 。由于靶向流感病毒的高度保守位点 ， 奥司他韦对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒有防治作用 。因为适用于多种流感病毒血清型 ， 以及临床疗效显著等原因 ， 奥司他韦成为流感之战中的中坚力量 。
现在 ， 新冠药物的开发也面临着类似的处境 ， 相比疫苗防护 ， 新冠药物治疗作为一个及时有放、能快速发挥抗病毒能力的治疗手段 ， 可以新冠肺炎的防治中 ， 与疫苗预防形成有效补充 。在新冠疫情长期化的可能性下 ， 新冠药物治疗是抵抗疫情的最后一道防线 。
基于此 ， 全球范围内 ， 针对新冠药物的开发热度也一直高涨不减 。其中 ， 除了针对轻中症患者的新冠病毒中和抗体、主要针对重症患者的抗细胞因子受体/中和抗体、具备口服、早期治疗、暴露后预防潜力的小分子药物则是目前最理想的新冠治疗药物 ， 此次上市的默沙东Molnupiravir就是这样一款新冠口服药 。
全球首款新冠口服药相较于大分子生物药物 ， 小分子药物在治疗新冠方面具有独特的优势 。小分子药物作用靶点可分布在细胞内或细胞外 ， 而大分子生物药一般只能作用在细胞表面；大多数小分子药物可以口服给药 ， 而正常情况下大分子生物药只能注射给药；小分子药物制备工艺相对简单成熟 ， 产量远远高于大分子生物药 ， 成本也较大分子低；小分子药物储存、运输环境条件要求也较低 ， 方便储存或运输 。
在全球疫情不断反复的如今 ， 小分子新冠药物的开发具备积极的意义 。一方面 ， 小分子新冠药物制备工艺相对简单成熟 ， 可快速实现大规模批量生产以满足疫情爆发导致的感染数量剧增的患者人群 。另一方面 ， 小分子新冠药物大多为口服用药、患者依存性大大提升 。
作为口服的小分子药物 ， Molnupiravir的结构式并不复杂 。Molnupiravir是由美国埃默里大学研发的一款核糖核苷类似物的前药 ， 能够在病毒RNA复制过程中替换核糖核苷而引起基因突变、并由此抑制多种RNA病毒的复制 。
Molnupiravir的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸 ， 病毒的RdRp会错误使用NHC ， 一旦掺入新生的病毒RNA中 ， 就会通过随着每个病毒复制周期而增加的突变积累来诱导抗病毒作用 。
今年10月1日 ， 默沙东宣布 ， 在一项称之为MOVe-OUT的临床III期试验中期分析中 ， Molnupiravir将患者的住院风险或死亡风险降低了50% 。MOVe-OUT是一项全球3期、随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究 ， 研究对象为确诊的轻中度非住院成年COVID-19患者 。目前 ， 该试验的全球临床III期试验正在巴西、加拿大、智利、法国、德国、俄罗斯、南非、西班牙、乌克兰、美国等开展 。
在MOVe-OUT的临床III期试验中 ， 随机分组后的第29天 ， 接受Molnupiravir治疗患者的有住院/死亡比例7.3%（28/385） ， 而接受安慰剂治疗患者的比例为14.1%（53/377） 。第29天内 ， Molnupiravir治疗组没有死亡报告 ， 相比之下 ， 安慰剂组报告了8例死亡 。也就是说 ， molnupiravir将进展为重症或死亡的几率降低了50% ， 且将死亡率拉低至0% 。

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