投资|没有独狼式的英雄，而是高科技化加持的新型制造业
3月20日，「创·享 CGC-XView」 合成生物学专场 ①，由华创资本投资人张志超博士对话来自美国领先合成生物学企业 Amyris 的资深科学家张国畅博士、美国领先的基因编辑技术公司 Metagenomi 的资深科学家林俊良博士，一起探讨 “合成生物学底层使能技术在美国领先企业的产业创新应用” 。
经整理编辑，今日发布完整版讨论实录 。因篇幅较长，我们根据话题将讨论内容分为三篇，供大家阅读，建议收藏 。
Topics：
• 之前的十几年，合成生物学这个概念新出现时，整体上很挣扎 。最近却开始了上升势头，为什么资本要关注合成生物学？
• 最近，已上市的几家合成生物学龙头企业，都或多或少在股价上遭遇了滑铁卢，如何看这个现象？
• 和互联网创业相比，合成生物学创业的不同之处和难点有哪些？
张志超：近十来年，合成生物学的发展一开始比较缓慢，最近在一级市场成为了热点话题，包括资本、产业，甚至以前不关注这个领域的大型公司都开始进入 。与此同时，我们看到二级市场上，合成生物上市公司的股票，近期下跌不少 。二位觉得，近几年合成生物学行业有什么变化？
张国畅：合成生物学相关公司的股价下跌，其实并不是新鲜事 。如果关注过这个行业就会发现，合成生物学各种公司的股价已经跌过数轮了 。那么为什么这个概念这两年又热了起来？合成生物学是否仅仅是个华而不实的概念呢？以我的观点，肯定不是 。
最近这两年，合成生物学已经来到从量变引起质变的转折点 。而这个转折点之前，就有点像黎明前的黑暗 。举个例子，就像 2018 年的特斯拉 Model 3 经历了产能地狱，股价暴跌，几近破产，但是它挺过来以后就是一片海阔天空 。合成生物学过去发展的坎坷，主要是因为研发的迭代速度太慢了 。
合成生物学的研发框架就是 DBTL（design-build-test-learn）cycle。首先是Design，想通过合成生物学的方式来生产一个分子，那么首先得设计它的代谢通路 。大约20 年前合成生物学概念刚出来的时候，相关的知识以及相应的数据库还是很少的 。一个新化合物的生物合成途径，可能需要很长时间、花费很多精力去发现 。但是现在，相应的数据库，比如 Metacycle 还有 KEGG 等，越来越完善和丰富，我们可以轻易地在里面找到相应的目标代谢通路、关键酶以及中间代谢物 。从设计层面来说，速度快了很多 。
第二步 Build，就是对菌种的基因进行改造和构建 。这一步首先会涉及 DNA 合成技术，当有了合适的代谢通路，下一步就是把通路里涉及到的生物酶的编码基因合成出来 。每一个酶都有成千上万种不同的来源 。设计初期，我们没有办法知道哪个或哪些酶是最好的、最合适的 。所以，我们往往需要筛选和尝试很多次 。20 年前，DNA 合成非常昂贵，速度也慢，完全无法支持这个容量的筛选 。今天就不一样了，DNA 合成的花费已经成百上千倍的下降，速度快了非常多，且成本和迭代的技术也相应地大幅下降 。
DNA合成以后牵涉到的下一个问题就是基因克隆 。在 20 年前，大家会用一些辅助工具，比说 vector NTI 或者 SNAPGENE，然后用限制性内切酶，一个个地用“复制粘贴”的方式去克隆 。现在合成生物学的几个龙头公司里，科学家只需要敲一敲键盘，写一些代码，成百上千克隆好的表达序列就可以在电脑里设计好了 。之后的两三个星期，这些设计好的基因组合会被另一个专门部门合成出来，送到科学家的手里 。这个速度至少是 5 到 10 倍的提升 。
拿到设计和克隆好的基因表达片段以后，就到 Build 里的最后一步了，我们得把它们引入到微生物里，对微生物进行基因组的改造 。过去 20 年，微生物基因改造的工具虽然有不少，但没有一个能做到真正的又快又好 。直到 CRISPR 技术兴起，把菌落构建的技术又数十倍乃至数百倍地提升了 。可以说，CRISPR 对于合成生物学的意义，就相当于手机从诺基亚到 iPhone 的提升 。
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