致癌性|关注长期使用PPI的潜在致癌性：如何降低患癌风险？｜主任谈消化
作者：王伯军
质子泵抑制剂（PPI）常用于急、慢性消化系统疾病的治疗，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等酸相关性疾病，以及用于预防长期服用如阿司匹林等抗血小板聚集药物的胃黏膜保护 。常用的PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等，具有强大的抑制胃酸作用，抑酸效果确实，疗效持久，是目前治疗消化系统疾病最常用、最有效的药物之一，是治疗酸相关性胃病的首选药物 。
大多数PPI的用药疗程在2～3个月，少数患者时间较长，尤其部分胃食管反流病患者需要长期使用PPI来控制反酸烧心症状，减少胃酸对食管粘膜的损伤；有溃疡出血风险且因心脑血管疾病需要长期使用阿司匹林者，也需要长期同时使用PPI来防止消化道出血 。由于PPI强大的抑酸作用，其长期使用的安全性，尤其潜在致癌性，即是否会增加癌症风险一直是有争议的，而目前的研究结论尚不一致 。
PPI致癌可能机制
胃酸由胃底腺的壁细胞分泌，各种刺激通过多个途径刺激壁细胞，再通过质子泵H+-K+-ATP酶作用引起胃酸分泌并排除 。PPI通过不可逆地抑制质子泵H+-K+-ATP酶作用，抑制胃酸分泌的最终过程从而达到抑酸作用，从理论上讲，PPI能完全阻断胃酸的分泌 。
当胃酸减少时，机体的负反馈机制会引起胃泌素分泌增多，从而使血胃泌素水平明显增高，在患者长期应用PPI治疗的同时，可存在慢性高胃泌素血症 。体外研究表明，慢性高胃泌素血症可促进上皮细胞的生长，从而有可能导致癌症发生 。
另外，胃酸本身对细菌有抑制杀灭作用，PPI使用后胃内低酸，对进入胃内的食物杀菌作用减弱，使胃肠道内细菌生长 。大量研究表明，使用PPI后胃肠道内菌群发生变化，尤其肠道内菌群多样性减少，也与癌症形成有关 。
研究结论
鉴于以上种种原因，长期使用PPI的潜在致癌性值得关注，而许多有关PPI与胃肠道癌症的研究结论存在矛盾的现象，无法得出一致结论，可能是由于研究设计的区别、随访时间过短、研究对象太少有关 。在此介绍近年两项较有参考价值的大型研究 。
一、2017年发表的香港研究
该研究将完成幽门螺杆菌根除治疗后每天服用PPI的74612例患者作为研究对象，对照组是非长期PPI使用者142460例，研究时间长达10年 。对照研究得出结果，每天服用PPI并连续使用超过1年的患者，其患胃癌风险与非使用者相比高出2.4倍；超过2年者比非使用者高6.65倍；连续使用超过3年者，患胃癌风险高出8.34倍 。没有根除幽门螺杆菌，但还长期使用PPI的患者，其发生胃癌的风险是经过幽门螺杆菌治疗组的8倍以上，更是倍上加倍 。
该研究结论是每天服用PPI，连续使用超过1年，患胃癌风险明显增高，并可随着PPI使用时间的延长逐步增加，即显示长期使用PPI有明显致胃癌风险 。
但有学者指出该项研究存在缺陷，研究对象PPI每天使用组与非使用组之间的年龄相差过大，长达10岁，而年龄是患癌的重要风险因素，随着年龄增长患癌风险必定越来越高；另外，没有排除其它重要因素比如胃粘膜肠化生，这是胃癌的重要癌前病变 。因此，该项研究结论的可靠性值得商榷 。
二、2020年3月发表的美国研究
2020年3月发表于《美国胃肠病学杂志》的一项来自美国的最新研究，基于社区的一项大型巢式病例对照研究 。该研究的研究对象为1233名胃癌患者、18595名结肠直肠癌患者、2329例肝癌患者、567名胰腺癌患者以及分别与此四类病例匹配的若干名对照者，对各分组进行统计学调整后开始对照研究，并对多个发生消化系统癌症相关的因素进行了调整 。
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