精准医学|樊嘉：精准医学时代肝细胞癌的系统治疗｜专家视角( 四 )
4.3.1抗血管生成治疗联合免疫治疗TKI如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等已用于肝癌的一线和二线治疗 。它们主要通过抑制VEGF受体(VEGFR-1-3)、血小板源性生长因子(PDGFα和PDGFβ)、STAT3和激酶级联的各种蛋白质来靶向多种激酶［9,18,21］ 。尽管TKI在临床试验中有明显的益处，但耐药性和上述不良反应限制了这些治疗方法在少数患者中的应用 。VEGF的抗体药物贝伐单抗等有类似的疗效及耐药问题 。此外，TKI既可减少细胞周期失调或肿瘤细胞凋亡，又可通过诱导缺氧或调节代谢等途径调节瘤周免疫细胞的分子表达［9］ 。因此，将免疫治疗与TKI结合可能是治疗HCC的一种有前途的策略 。近年来，ICI与TKI或抗体药物联合应用已成为肝癌治疗的一个热点 。多项类似联合治疗的研究正在进行，部分甚至已经获得了40%~50%的客观缓解率数据 。已发表的Ⅲ期临床研究显示，阿特珠单抗联合贝伐单抗对比索拉非尼用于晚期肝癌的一线治疗，靶向联合免疫治疗取得了总生存期及无进展生存期双终点的阳性结果 。因此美国国立综合癌症网络已将此组合疗法纳入肝癌一线系统治疗推荐［35］ 。仑伐替尼联合派姆单抗用于不可切除肝癌的Ⅰb期研究近期已发表，联合治疗获得了高达46%的客观缓解率(mRECIST)［36］ 。另一项名为COSMIC-312(NCT03755791)的Ⅲ期临床试验［37］发现，在既往未接受全身性抗癌治疗的晚期肝癌患者中，阿特珠单抗联合卡博替尼较单用索拉非尼具有明显优势 。这些组合的最佳搭档还在不断探索，总体已显示非常高的治疗响应，成为肝癌系统治疗中最有活力的研究领域 。
4.3.2系统联合局部治疗目前一些研究［38-39］正在评估抗肿瘤免疫与常规局部治疗相结合的临床效果 。先前的研究发现，经肝动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)甚至放疗都能激活宿主免疫系统，释放局部炎症因子和新抗原 。对于接受根治性切除的肝癌患者，与仅接受手术的患者相比，细胞因子诱导的细胞毒性治疗加手术疗法显著改善了无病生存期和总生存期［40］ 。tremelimumab(替西木单抗)联合RFA或TACE(NCT01853618)被认为是晚期HCC患者的辅助治疗［41］，约有26%的患者体现出较好的部分反应 。最近，一项Ⅲ期研究(NCT03778957)评估TACE联合贝伐单抗和durvalumab对局部进展期肝癌疗效 。另一项研究(NCT0281754)评估了durvalumab和替西木单抗与消融疗法(如TACE、RFA和冷冻消融)在晚期HCC患者中联合应用的效果 。NCT03572582研究评价了抗PD-1抗体nivolumab联合TACE的有效性和安全性 。总的来说，这些已完成和正在进行的临床试验有望为难治性肝癌确定合适的治疗策略 。
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5系统治疗在肝癌多学科治疗中的价值
HCC的系统治疗过去仅限于晚期患者，而靶向肿瘤血管生成的TKI是开发新治疗方案的主要途径 。在过去的3年里，分子靶向治疗和ICI试验的新数据为晚期肝癌的一线和二线治疗提供了许多新的选择［24,39］ 。最值得注意的是，将PD-1途径的ICI与其他新型药物或常规抗癌治疗相结合，可进一步提高不同临床环境下的治疗效果 。目前肝癌的系统治疗涉及多个学科和多种方法，并且可以根据不同患者的肿瘤生物学、全身状况、驱动突变基因的特性来选择不同方法，复旦大学附属中山医院是国内建立肝癌多学科治疗最早的单位之一，肝癌多学科治疗的精髓正在于系统治疗，而系统治疗的关键也正是基于精准医学的理念［42］ 。
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6肝癌系统治疗中的精准医学理念的应用
肝癌是一种高异质性的恶性肿瘤，目前大多数临床试验的纳入标准主要基于肝功能和肿瘤分期(如Child-Pugh A级和肝外扩散和/或血管侵犯的存在) 。然而，其实很多临床试验中招募的肝癌患者在肿瘤的生物学特性上并不一致 。因此，最近提出了通过生物标志物(例如基因异常和表达的蛋白质)来优化患者选择［29］ 。例如，c-MET的过度表达被用作tivantinib 试验中的生物标志物［29］，RAS蛋白被用作MEK抑制剂试验中的生物标志物 。目前正在进行一项使用FGF19作为生物标志物的FGF受体抑制剂的试验［43］ 。然而，在tivantinib 的Ⅲ期研究和MEK抑制剂的Ⅱ期研究的阴性结果之后［44-45］，这两种药物的开发被中止 。在肝癌的靶向及免疫治疗中，目前并无可以明确提示疗效响应的分子标志物 。因此，单纯靠这些基于生物标志物的研究来筛选特定符合某种治疗的肝癌患者人群，以此达到精准治疗的目的 。目前来说这样的研究设计理念还不足以更精准地“靶向”不同肝癌人群 。因此，对肿瘤细胞内部的深度测序，探索不同肝癌分子-基因层面的内在机制，并结合临床相关病理特征可以为肝癌提供更精准的预测和治疗 。
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