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精准医学|樊嘉：精准医学时代肝细胞癌的系统治疗｜专家视角( 五 )


随着新一代组学技术对肝癌多维度、多层次和跨组学的深度解析，基于转录组、蛋白质组和肿瘤微环境的分子分型研究也得到快速发展 。由于蛋白质是生命活动的直接执行者，蛋白组学是寻找分子标志物有效方法之一［46］ 。同时蛋白组学也是寻找药物靶标的有效途径，目前以TKI为主的肝癌靶向药物以及以ICI为主的免疫治疗直接作用靶点均为蛋白质 。近日，笔者团队［6］通过蛋白组学分析比较110例早期肝癌的分子特征，系统揭示了我国早期肝癌的异质性，并将其分为S-Ⅰ～Ⅲ 3个亚型 。其中S-Ⅲ亚型高表达TGFβ等肿瘤增殖相关蛋白，预后差；S-Ⅱ亚型、 S-Ⅰ亚型以WNT、CTNNB1高表达为特点 。在预后最差的S-Ⅲ亚型早期肝癌中，甾醇氧-乙酰转移酶(sterol O-acyltransferase,SOAT)1高表达，下调SOAT1后细胞质膜上胆固醇分布发生了改变，而且肝癌细胞的增殖和迁移得到有效抑制［6］ 。同时，SOAT1抑制剂avasimibe在人肝癌移植瘤模型中的抑制作用进一步表明SOAT1可能成为S-Ⅲ亚型即Hoshida S1亚型肝癌的新靶标 。此外，笔者团队［6］对159例乙型肝炎相关肝癌进行外显子、转录组、蛋白组、磷酸化组的多组学分析，结果显示：肝癌被分为代谢驱动型(S-Mb)、微环境失调型(S-Me)以及增殖型(S-Pf)3个亚型 。其中，S-Mb亚型高表达ACAT1、ADH1A、G6PC等代谢相关蛋白，提示其保留了部分正常肝功能，预后最好；S-Pf亚型的肿瘤中高表达PARP1、TOP2A、PCNA等增殖相关蛋白，预后最差；S-Me亚型低表达CD4、CD8A、S100A12等免疫、炎症和基质相关蛋白，预后介于两者之间 。值得注意的是，36例蛋白组分型和转录组分型归类不一致肝癌患者的样本，蛋白分型可以提供更好的预后分析 。基于上述中国人肝癌蛋白组学数据的分析结果，马兜铃酸的突变“指纹”与肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原负荷、CD8+ T淋巴细胞浸润、免疫微环境耐受(ICOS、OX40、PD-1和LAG3等免疫检查点丰度)呈显著正相关，提示该类患者可能从免疫治疗中获益 。另一方面，CTNNB1突变患者微环境中表现为免疫豁免型，可能无法从免疫治疗中获益，进一步通过肝癌的多组学分析发现CTNNB1突变与果糖二磷酸醛缩酶A(fructose-1，6-bisphosphate aldolase，ALDOA)第36位丝氨酸的磷酸化相关 。ALDOA磷酸化通过促进无氧糖酵解促进肿瘤细胞增殖，敲减ALDOA显著抑制肿瘤增殖 。因此，ALDOA可能是CTNNB1突变亚型肝癌的一个重要潜在治疗靶点［6］ 。
精准医学|樊嘉：精准医学时代肝细胞癌的系统治疗｜专家视角
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7小结与展望
中国肝癌的发病率和死亡率均超过全世界50% 。近几年肝癌药物治疗继索拉非尼之后，仑伐替尼、瑞戈菲尼、卡博替尼、抗EGFR抑制剂、以ICI为核心的组合疗法层出不穷，促进肝癌药物治疗的进步 。但是，由于肝癌的高度异质性，上述药物的整体有效率依然有限，预测疗效的分子靶标依然缺乏 。精准的肝癌分子分型不仅有助于肝癌个体化诊断与治疗的决策、个性化的药物治疗，而且将极大加深临床医师对肝癌复杂性和异质性的理解，以便制订更加精准、有效的治疗策略 。肝癌的系统治疗更是要与新的分子分型体系，临床病理信息紧密结合，同时要结合精准的分子标志物疗效预测，从而最大程度地提高肝癌患者生存率 。
参考文献:
［1］YANG SZ, FENG XB, DONG JH. Surgical treatment of liver cancer guided by the concept of precision surgery［J］. J Pre Med,2018, 33(3): 189-192, 196. (in Chinese)
杨世忠, 冯晓彬, 董家鸿. 精准外科理念指导下的肝癌外科治疗［J］. 精准医学杂志, 2018, 33(3): 189-192,196.
［2］CHEN Z, WANG J. Consideration in the diagnosis and treatment of hepatic cancer based onevidence-based guidelines and precision medicine［J］. Lingnan Mod Clin Surg, 2018, 18(6): 615-617. (in Chinese)

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