精准医学|樊嘉：精准医学时代肝细胞癌的系统治疗｜专家视角( 二 )
由于血管生成在肝癌发生发展过程中起着关键作用，比如最重要的VEGF及其他的血管生成途径，因此开发有效的抗血管生成药物是目前抑制肝癌发生发展的重要机制之一，以下是肝癌中确定的分子靶点和目前用于临床或正在研究的靶向治疗药物［9,13-15］ 。
3.1索拉非尼抗血管生成的多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是第一个靶向的系统性治疗，于2007年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗晚期肝癌 。索拉非尼通过阻断生长因子的各种受体酪氨酸激酶(包括VEGF、PDGF和c-Kit)来显示其抗肿瘤活性，从而抑制Raf/MEK/ERK介导的信号转导［9］ 。SHARP和Oriental的两项全球Ⅲ期随机对照试验显示出索拉非尼能显著提高不可切除和晚期肝癌患者的总体生存率［9,16-17］ 。与索拉非尼相比，舒尼替尼、厄洛替尼、布立尼布等小分子TKI均未显示明显的临床获益 。
3.2仑伐替尼十多年来，索拉非尼一直是FDA批准的治疗晚期、不能切除的肝癌的唯一一线治疗药物 。仑伐替尼是一种VEGF1-3受体、FGF1-4受体、PDGFα受体、Ret和Kit的TKI［18］，在Ⅱ期临床研究中发现仑伐替尼对不可切除肝癌有良好的临床疗效和安全性 。REFLECT试验(NCT01761266)是一项多中心随机的非劣效性Ⅲ期临床试验［19-20］，研究发现仑伐替尼在总体生存率方面并不差于索拉非尼，而无进展生存率及客观缓解率更优 。
3.3瑞戈非尼瑞戈非尼是与索拉非尼结构相似的TKI 。瑞戈非尼抑制VEGFR2、3，PDGFR，FGFR-1，Kit，Ret和B-Raf［21］ 。在一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验(RESORCE试验，NCT01774344)中［21］，在索拉非尼治疗失败后使用瑞戈非尼与安慰剂作为二线治疗的对比中，瑞戈非尼的安全性与对照组相当 。基于RESORCE试验数据，FDA批准了瑞戈非尼作为治疗肝癌的二线治疗方案 。未来的试验正在探索瑞戈非尼与其他全身性药物的联合应用，希望能够作为对不能连续耐受索拉非尼和瑞戈非尼的患者的三线治疗［21］ 。
3.4卡博替尼卡博替尼是一种多重TKI，可抑制VEGFR 1~3、MET和AXL 。对服用索拉非尼无效的不可切除肝癌应用卡博替尼的双盲Ⅲ期临床试验(NCT01908426)［22-23］表明，与安慰剂组相比，卡博替尼组的中位总生存期明显延长(10.2个月vs 8.0个月，P=0.005)，卡博替尼组与安慰剂组的平均无进展生存期分别为5.2个月和1.9个月［22］；卡博替尼组少数患者可出现5级不良反应，包括肝衰竭、门静脉血栓形成、肝肾综合征和肺栓塞［23］ 。根据上述试验的数据，2019年1月，FDA批准卡博替尼作为曾接受索拉非尼治疗进展的晚期肝癌患者的二线治疗方案 。
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4肝癌免疫治疗的进展
肝脏中免疫微环境和非免疫微环境共同参与肝癌的免疫耐受及应答，影响肝癌的发展与患者预后 。传统的肝癌治疗方案由于无法逆转免疫耐受环境，免疫系统对药物的敏感性不足，疗效常不理想［6］ 。因此，临床医师应充分了解肝癌免疫微环境，完善治疗策略提高肝癌的治疗效果 。肿瘤免疫治疗是通过激发机体的免疫功能，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的治疗手段 。与传统肝癌治疗手段相比，免疫治疗发生严重毒性反应的概率更低，患者耐受性更好，可有效增强机体的免疫反应，延缓肿瘤的进展，一定程度上延长患者的生存时间 。近年来，肝癌免疫治疗逐渐成为研究热点，并在临床上取得了积极的效果，部分患者在接受免疫治疗后生存周期延长，复发率降低 。常用的免疫治疗的方法有免疫检查点抑制剂(ICI)治疗［细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)单抗、程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1 单抗等］、过继免疫治疗 (嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫) 和肿瘤疫苗治疗 (树突状细胞疫苗、溶瘤病毒疫苗等)［24］ 。
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