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精准医学|樊嘉：精准医学时代肝细胞癌的系统治疗｜专家视角( 三 )


4.1免疫检查点抑制剂(ICI)免疫检查点分子PD-1是1992年由日本京都大学的TasukuHonjo教授和他的研究小组首次发现的 。它被命名为程序性死亡受体1，因为研究人员发现它时正在寻找诱导T淋巴细胞凋亡的分子，后来发现它是一种负性调节免疫反应的受体 。PD-1配体PD-L1和PD-L2也在2000年被发现［25-26］ 。后来发现，抑制这一途径可以通过逆转肿瘤的免疫抑制作用和恢复固有免疫活性来消除肿瘤，这促使后来在2002年开发利用这一机制的抗肿瘤药物 。1995年，James Allison发现了CTLA-4，并发现抑制其功能导致小鼠肿瘤消失［25］ 。这种调节T淋巴细胞活动的分子称为免疫检查点分子，而抑制这些分子的药物称为ICI 。目前正在研究nivolumab和pembrolizumab作为抗PD-1抗体，avelumab、durvalumab和atezolizumab作为抗PD-L1抗体，以及iplimumab和trelimumab作为肝癌的抗CTLA-4抗体的多项临床试验正在进行中［25］ 。
nivolumb是世界上第一个抗人PD-1的重组人IgG4单克隆抗体 。在晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ期试验(Checkmate-040试验)［27］中，其有效率为20%，包括两次完全缓解和67%的疾病控制率 。nivolumab的另一个独特之处是它的作用持续存在于应答者身上 。此后，增加了试验人数，最新结果在2017年美国临床肿瘤学会年会上公布，一线治疗的总生存期结果为28.6个月，二线治疗为15.6个月［27］ 。上述Ⅰ/Ⅱ阶段试验的结果，美国FDA指定nivolumab进行优先审查，并于2017年9月获批 。pembrolizumab与nivolumab一样，是一种抗人PD-1的重组人IgG4单克隆抗体 。在Ⅱ期试验中对肝癌进行了研究，结果与nivolumab相似［26-27］ 。但两项大样本的Ⅲ期研究checkmate459、KEYNOTE-240均未得出阳性结果，提示nivolumab及pembrolizumab单药疗效仍需提升［28］ 。
4.2嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)免疫在评估CAR-T细胞治疗肝癌的少数研究中，最常用的治疗方法是第三代疗法，其特征是CD28和CD134(或4-1BB)与CD3-ζ结合的共刺激域 。一系列的肝癌生物标志物使用这项技术进行了靶向研究［29-30］ 。PC3靶向的CAR-T细胞可以根除GPC3(+)HCC异种移植物，但不能根除GPC3低表达的病变(NCT027239942、NCT02395250、NCT03084380和NCT03198546)［31］ 。类似的结果也在肝癌患者的异种移植模型中得到证实 。静脉注射甲胎蛋白靶向的CAR-T细胞导致肿瘤生长抑制 。抗癌胚抗原(CEA)的CAR-T细胞的临床活性可能对肝转移瘤的治疗是安全有效的［30-32］ 。抗CEA CAR-T细胞与骨髓来源的抑制性细胞靶向药物联合治疗CEA阳性的肝癌［31］ 。骨髓来源的抑制性细胞损耗能减少肿瘤源性PD-L1和PD-1在CAR-T中的结合细胞 。其他生物标志物，如HBV、SP17、FAP、黏蛋白-1，EpCAM、c-Met/PD-L1、ET1402L1、glypican-3和EGFRvⅢ也已在Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT03349255、NCT03672305、NCT02905188、NCT03980288、NCT03884751、NCT03146234和NCT02587689)开展［30-32］ 。然而，由于肿瘤相关抗原通常在正常组织中呈现低水平，因此若要利用肿瘤相关抗原靶向肿瘤细胞，研究者们仍需要考虑在实际过程中的脱靶效应和靶向非肿瘤细胞导致的副作用 。为了降低风险，多靶点CAR-T细胞被开发用于治疗肝癌，例如GPC3和去唾液酸糖蛋白受体1(肝组织特异性蛋白)可靶向CAR，CAR-T和T淋巴细胞受体基因转导的T淋巴细胞(NCT03941626)［33］ 。临床试验中经常遇见的障碍包括细胞转运、缺乏特定的肿瘤抗原以及CAR-T细胞在肿瘤部位的渗透［30-32］ 。考虑到肝癌发生发展的复杂机制，CAR-T细胞治疗联合其他免疫疗法或TKI可能是克服这些障碍的可行策略［33］ 。
4.3系统治疗中的联合疗法免疫治疗单药对肝癌的疗效并不满意，有可能的原因是肝脏对抗原具有相对较高的生理免疫耐受性，因为免疫抑制成分和因子如Treg、肿瘤相关巨噬细胞和IL-35的上调 。另一个原因是PD-1、TIM-3、CTLA-4和Raf-1等多种途径参与了肝癌的发生和发展，为突变体肝细胞的生长建立了一个难治的免疫耐受性微环境，从而导致对单一免疫疗法的抵抗 。此外，大多数免疫疗法都有严重的剂量依赖性副作用，例如皮疹、腹泻、肺水肿和细胞因子风暴，这些副作用随着剂量的增加而表现出来［34］ 。因此，将多种免疫治疗、免疫与靶向、免疫治疗与局部治疗等的结合，是联合治疗的一个重要方向 。

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