胰腺癌|一文总结：胰腺癌的化疗策略及耐药机制
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤 ， 目前针对胰腺癌的治疗是以手术为主的MDT综合管理模式 。近年来 ， 化疗已成为越来越重要的治疗手段 ， 然而化疗耐药却成为临床需解决的难题之一 。据报道 ， 部分化疗的有效率只有20％～30％ ， 这也一定程度增加胰腺癌的治疗难度 。
目前胰腺癌的化疗模式
近年来 ， 胰腺癌在化疗领域得到了快速发展 。中国胰腺癌指南2018年首次发布1 ， 至今已更新两版 。10年前的NCCN指南中 ， 仅强调了术后辅助化疗 。经过10年的探索 ， 目前指南中呈现出较为成熟的新辅助化疗方案并强调MDT在胰腺癌治疗中的作用 。在胰腺癌的分类上 ， 胰腺癌的亚型分类也更加详细 ， 并引进了分子亚型作为重要评估手段 。
文章图片
吉西他滨代谢机制模式图
文章图片
吉西他滨耐药机制模式图
2 ， 5-氟尿嘧啶（5-FU）
5-FU是一种S期特异性尿嘧啶类似物 ， 也称为嘧啶类似物 ， 通过掺入DNA或RNA或同时掺入DNA、RNA ， 导致5-FU在细胞中累积 ， 导致细胞毒性增加 ， 最终导致细胞死亡 。5-FU在细胞内转化为氟脱氧尿苷单磷酸（FdUMP） ， 然后与胸苷酸合酶（TS）形成复合物 ， 从而抑制了脱氧胸苷单磷酸（dTMP）的产生 ， 也可以转化为5-氟尿苷5'-三磷酸酯（FUTP） ， 然后将其掺入到RNA聚合酶转录的RNA中 ， 从而干扰mRNA的合成 。然而 ， 由于5-FU在细胞内的低稳定性 ， 大多数5-FU易于被肝脏中的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）分解为二氢氟尿嘧啶（DHFU ） ， 而影响药物的敏感性和耐药性 ， 为此DPD可能是潜在的靶点3 。
【胰腺癌|一文总结：胰腺癌的化疗策略及耐药机制】3 ， 顺铂和奥沙利铂
顺铂是一种被氨和氯原子包围的铂络合物 ， 通过铜转运蛋白（Ctr1）掺入细胞中 ， 在细胞内 ， 顺铂中的氯离子被水分子置换 ， 将其转化为带电的亲电化合物（活性形式） 。这种活性形式具有结合亲核基团（如氧、氮和硫原子）的能力 ， 这些亲核基团存在于DNA或RNA的氨基酸侧链和嘌呤碱基中 ， 形成DNA加合物 ， 如链内交联的GpG 和ApG ， 进而可以通过高迁移率基团的结合（HMG）机制蛋白来改变结构进而显示出细胞毒性 。奥沙利铂是铂类似物 ， 是联合疗法FOLFIRINOX的组成部分 。与顺铂不同 ， 奥沙利铂的铂原子被草酸酯基和1,2-二氨基环己烷（DACH）包围 。顺铂与其他亲核试剂（如谷胱甘肽或金属硫蛋白）的结合可有助于获得顺铂耐药性 ， 但目前奥沙利铂的耐药机制尚不明确 。
4 ， 紫杉类
包括紫杉醇和多西紫杉醇 ， 是抗微管药 ， 可抑制微管动力学 ， 最终导致细胞周期停滞4 。它们的作用机制包括通过与α-微管蛋白结合防止微管重排以及形成高度稳定的微管蛋白聚合物 ， 这些聚合物会抑制细胞分裂过程中纺锤体的功能 ， 从而导致细胞停滞（G2 / M期）并最终导致细胞死亡 。
文章图片
紫杉醇代谢机制模式图
结语：
吉西他滨仍然是晚期胰腺癌新辅助治疗、辅助治疗和姑息治疗的基石5 。胰腺癌领域化学药物的耐药性是多方面的 ， 因此 ， 提高化疗疗效仍然具有挑战性6 。2020 CSCO大会上有研究显示 ， 卡瑞利珠单抗联合紫杉醇有望成为胰腺癌一线新选择 ， 立体定向化疗有望成为国内胰腺癌辅助放化疗新选择 。
推荐阅读
- 肺癌|肺癌的一种特殊转移形式，有时会误诊为间质性肺炎，预后很差
- 癌症|经常生气和得癌症有关系吗？今天给了个准话儿，爱生气的人要改改
- 前列腺癌|男人体内唯一保持终身生长的器官，你却总是忽视它！
- 早期肺癌|早期肺癌没有症状，这五个幸运儿发现肺癌的方式，您绝对想不到
- 疫苗|国产宫颈癌疫苗和进口疫苗哪个更好？妇科医生告诉你答案！
- 陈晓旭|42岁香消玉殒，陈晓旭因癌去世，她的一个错误，值得反思
- 癌细胞|高温“烫死”癌细胞，已被批准临床使用！预防转移还不损伤自身
- 快走|走路能延寿？多项研究表明：每天快走，或能防4种癌
- 幽门螺杆菌感染|夫妻俩一个全胃萎缩，一个早期胃癌，幽门螺杆菌感染需要重视
- 冰箱|各种蔬菜分别能放多久？哪些蔬菜不要放冰箱？一文搞懂！