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胰腺癌|李兆申教授：胰腺疾病的研究进展

胰腺疾病是胰腺所有疾病的统称，包括胰腺先天性疾病、胰腺损伤性疾病、胰腺炎症性疾病、胰腺囊性病变、胰腺分泌型肿瘤和胰腺癌 。随着人民生活水平的提高，胰腺疾病的发病率呈现逐渐上升趋势，已成为全球范围内威胁人民生命健康的主要病种之一 。早期纠正胰腺疾病的恶性化、重症化、慢性化趋势，提高救治成功率是当前临床诊治的重点和难点 。近年来，基因测序技术和免疫微环境等领域成为机制研究的新热点，而以标志物和内镜为代表的早期和微创诊疗技术成为临床研究的新方向 。结合基因测序信息，开展个体化医疗，运用多学科思维，构建综合诊治模式将是胰腺疾病研究的未来方向和重点 。
一、胰腺癌
胰腺癌起病隐匿，进展迅速，多数患者在就诊时已发生转移，是目前所知恶性程度最高的肿瘤 。胰腺癌预后极差，5年生存率仅为7%，被医学界称为“21世纪的顽固堡垒”之一 。早期诊断难、临床标志物缺乏、晚期治疗抵抗是长期困扰胰腺癌临床救治的重要难题 。
(一)流行病学和病因学
根据世界卫生组织公布的最新统计资料（GLOBO-CAN 2018），2018年全球胰腺癌新发病例458918人，其中男性243033人，女性215885人，占全部恶性肿瘤的2.5%，居第14位；同年胰腺癌死亡病例432242人，其中男性226910人，女性205332人，占全部因恶性肿瘤死亡的4.5%，居第7位 。美国2019年癌症统计数据显示，胰腺癌新发病例56770人，其中男性29940人，女性26830人，恶性肿瘤中居第10位；同期胰腺癌死亡病例45750人，其中男性23800人，女性21950人，居第3位 。我国最新的统计学数据显示，2015年胰腺癌新发病例约90100人，其中男性52200人，女性37900人，恶性肿瘤中居第9位；同期死亡病例79400人，其中男性45600人，女性33800人，居第6位 。
胰腺癌的确切发病因素目前仍不明确 。吸烟是已知的胰腺癌发病最为重要的危险因素，可导致胰腺癌的发病风险增加2～3倍；胰腺癌的发病风险随着每日吸烟量、吸烟年限和吸烟指数的增加而显著升高 。而在胰腺癌患者中，吸烟患者与不吸烟患者相比生存期显著缩短 。需要注意的是，无烟香烟同样会增加胰腺癌的发病风险 。吸烟者可能需戒烟满10年，其发生胰腺癌的风险才能降至与未吸烟者的水平相当 。
其他因素还包括饮食、饮酒、糖尿病等 。饮食因素可能与胰腺癌发病相关 。饱和脂肪酸的过度摄入、蔬菜和水果摄入不足、食用红肉和加工肉均可能增加胰腺癌发病风险 。研究显示，摄入富含水果、蔬菜的饮食可能减少胰腺癌的发生 。糖尿病既是胰腺癌发病的危险因素，也是胰腺癌患者的早期症状 。长期糖尿病患者的胰腺癌发病风险显著升高，高糖摄入诱发的基因突变可能是潜在的致病机制 。各类型的慢性胰腺炎均和胰腺癌发生存在一定关联 。慢性胰腺炎增加胰腺癌风险10～20倍，其中热带型、遗传性慢性胰腺炎患癌风险更高 。过度饮酒是胰腺癌发生的危险因素，其促癌作用可能是通过影响慢性胰腺炎发病间接实现的 。约10%的患者有胰腺癌的家族病史，亲属患病的危险性增高3～5倍 。此外，患有Peutz-Jeghers综合征、遗传性胰腺炎、家族性多发性黑色素瘤综合征、遗传性非息肉性结肠癌、林奇综合征等遗传综合征的患者与普通人群相比具有较高的胰腺癌发病率 。
(二)发病机制
1．基因组学：
KRAS基因的激活突变是胰腺癌最重要的基因突变，携带者超过90% 。其他的主要突变包括TP53、CDKN2A和SMAD4的抑制突变，携带率50%～80% 。全基因组测序技术的广泛使用初步揭示了胰腺癌发生过程中的基因突变机制 。有研究结合基因组学、转录组学和蛋白组学对150例胰腺癌样本进行芯片检测，鉴定出常见的体细胞突变，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、RNF43、ARID1A、TGFβR2、GNAS、RREB1和PBRM1；野生型KRAS肿瘤同时包含GNAS、BRAF、CTTNB和其他RAS通路基因的改变 。通过大样本病例的纳入和测序分析，国外学者结合基因突变频率特征评估基因与胰腺癌的相关性，最终鉴定出CDKN2A、TP53、MLH1、BRCA2、ATM和BRCA1 6个高风险基因 。基于基因突变背景的致病机制研究揭示了诸多节点蛋白和关键通路，为开展精准医疗提供了理论支持 。

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