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胰腺癌|李兆申教授：胰腺疾病的研究进展( 六 )


三、慢性胰腺炎
慢性胰腺炎（CP）是一种由各种病因导致的胰腺组织进行性的慢性炎症疾病 。持续的慢性炎症最终导致腺泡萎缩、破坏和间质的纤维化，造成胰腺内、外分泌功能显著障碍 。部分CP患者可进展为胰腺癌 。
(一)流行病学及病因学
全球范围内，CP的发病率约每年10/100000人，死亡率为0.09/100000人 。其中男性患者约为女性患者2倍 。CP发病存在明显的地区差异 。美国成人发病率约为每年25/100000人，患病率为92/100000人；亚太地区的平均发病率约10/100000人 。日本的发病率为每年14/100000人，患病率为52/100000人；印度的患病率最高，约为125/100000人；最新流行病学数据显示我国的患病率为13/100000人，并有逐年上升趋势，其中东部发达地区上升最为明显 。
CP的发病受遗传、环境及其他因素共同影响 。酗酒仍然是目前CP的主要致病因素，在西方国家及日本占40%～70%，在我国约占20% 。吸烟是CP发病的独立危险因素，并呈现出一定的剂量依赖特性 。其他致病因素还包括高脂血症、高钙血症、先天胰腺解剖异常、胰腺外伤或手术、自身免疫性疾病等 。复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）是CP发生的高危因素，约1/3的RAP患者最终演变为CP，以男性居多 。近年来，遗传因素被发现在CP发病中可能发挥重要作用 。总体而言，酗酒和吸烟是男性患者的主要病因；而特发性和梗阻性是女性患者的主要病因 。
(二)发病机制
1．胰腺星状细胞活化：正常组织中胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSCs）很少，处于静息状态，特殊染色可见内含维生素A脂滴 。病理因素刺激可诱导PSCs激活，发生形态和功能的改变，并开始在小叶和腺泡间增生 。激活的PSCs可分泌胶原、纤维蛋白等细胞外基质（extra-cellular matrix，ECM），有助于维持胰腺形态，修复胰腺损伤 。当病理刺激持续存在时，ECM合成大大超过其降解能力，造成过多分泌的ECM沉积，进而导致胰腺实质纤维化、胰腺功能组织丧失、胰腺腺泡萎缩和炎症细胞浸润等 。PSCs的激活和增生已被证实是胰腺纤维化的核心事件 。MAPK通路、TGF-β/SMAD通路和多种细胞因子被证实在调控这一过程中发挥重要作用 。此外，PSCs活化与乙醇、胰腺组织压力、氧化应激反应、细菌感染等其他致病因素也密切关联 。
2．饮酒和吸烟：饮酒和吸烟是CP最重要的环境致病因素 。代谢物对腺泡细胞的直接毒性作用是主要致病途径 。酒精代谢物可诱发内质网功能障碍并继发氧化应激反应 。乙醇可间接刺激胰液分泌，改变胰液成分比例，造成胰管内高压而损伤胰腺 。亦有研究报道酒精可通过影响乙醇致敏作用、遗传易感性和PSCs活化促进CP的进展 。然而，单纯酗酒者中发生CP的比例并不高，潜在的触发机制尚不明确 。有观点认为乙醇代谢酶类改变可能是潜在的触发因子 。Whitcomb等报道人Claudin 2基因位点的突变与酒精性CP发病风险相关，且突变在男性中显著多于女性，这可能是酒精性CP发病性别差异的一种机制解释 。吸烟导致胰腺损害或促进胰腺炎的具体机制尚不清楚 。初步研究发现，香烟中的尼古丁诱导腺泡细胞发生氧化应激，而尼古丁的代谢物4-（甲基亚硝胺基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK）可能是诱发吸烟相关胰腺炎的关键成分 。尼古丁还可以刺激腺泡内钙离子释放，产生细胞毒性，导致细胞死亡 。此外，有研究报道部分癌基因（如H-RAS）也在尼古丁介导的炎症进展中发挥调控作用 。
3．遗传因素：目前研究主要报道的CP易感基因包括丝氨酸蛋白酶1（serine protease1, PRSS1）、丝氨酸肽酶抑制因子Kazal型1（serine protease inhibitor kazal-type 1，SPINK1）、糜蛋白酶C（chymotrypsin，CTRC）以及囊性纤维跨膜转导因子（cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR）等 。笔者所在长海医院牵头的一项大样本研究发现，超过50%的CP患者携带以上4个主要易感基因的罕见致病突变，而健康对照人群中携带率仅为5.94% 。PRSS1基因的p.R122H突变被证实与家族性和遗传性CP的发生密切相关 。新的研究发现，PRSS1突变N29I和A16V可能诱导胰酶活性的延长 。野生型SPINK1基因和CTRC基因分别具有延迟胰蛋白酶原自身激活和特异性降解人胰蛋白酶和酶原亚型的作用，是防止胰酶自身激活的重要防线 。临床研究发现，携带SPINK1突变患者具有更为严重的临床病程，如更早发生的糖尿病和脂肪泻，内镜治疗效果更差 。CFTR突变发生率相对较低，对CP的影响目前仍存在争议 。近期研究报道了新的易感基因，如CPA1、CEL、CTRB等，但突变特征在东西方人群中并不一致，提示遗传背景的差异性 。

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