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胰腺癌|李兆申教授：胰腺疾病的研究进展( 四 )


AP的病因较多 。胆石症和酒精摄入仍然是我国AP的主要两大病因 。新的研究发现，高三酰甘油血症性AP日渐增多，呈现年轻化、重症化态势，在我国有超越酒精性AP成为第二大病因的趋势 。这可能和我国人民生活水平提高和饮食结构改变有关 。其他病因包括奥狄括约肌功能障碍、药物和毒物、胰腺外伤、血管炎症、十二指肠乳头旁憩室、高钙血症、胰腺肿瘤、胰腺分裂、α1抗胰蛋白酶缺乏症等 。其余经临床与影像、生物化学等检查不能确定病因者称为特发性胰腺炎 。ERCP、小肠镜操作术和外科手术等医源性因素也可诱发AP 。其中ERCP是目前AP最常见的医源性病因，其高危因素包括女性、年轻、奥狄括约肌功能障碍、既往有AP发作史等 。研究发现，胆源性胰腺炎发作以女性为主，而酒精性胰腺炎以男性为主，体现出显著的性别差异 。孕妇发生AP的主要病因包括胆石症、药物和特发性病因 。遗传因素可能在不明原因的复发性AP中发挥重要作用 。
(二)发生机制
1．胰腺自身消化学说：生理状态下，胰酶以无活性酶原状态释放入肠道，被肠道激酶激活后发挥消化功能 。当发生胰管内高压或胰腺微循环障碍时，腺泡内溶酶体与酶原颗粒融合并使之激活成胰酶，进而启动胰腺自身消化的过程 。Catherpsin B是溶酶体内启动激活过程的关键酶，其在激活酶原后可通过多种机制诱导细胞发生凋亡 。既往观点认为，酶原激活仅发生在腺泡细胞中，最近研究发现酶原的激活同样发生于胰腺浸润的巨噬细胞中，并诱导巨噬细胞的促炎表型，catherpsin蛋白的活性和微环境酸碱度可能是此过程的关键调控因素 。上述发现丰富了酶原激活在诱导AP中的机制解释 。
2．钙离子超载学说：钙离子在腺泡细胞内浓度的异常升高是AP发生的另一项核心事件 。钙离子在细胞内分布于细胞质、内质网、线粒体及细胞核内 。线粒体和内质网是细胞内的钙库，通过与细胞质内进行钙离子交换，生成ATP，实现维持和调节细胞收缩、分泌及凋亡的功能 。在反流胆汁酸、乙醇和超氧化物等因素刺激时，胞外及胞内钙库向胞质释放大量钙离子，造成钙离子超载 。腺泡细胞内超载的钙离子可与胰蛋白酶原结合形成大量酶原颗粒，进而与溶酶体融合激活胰酶 。异常增加的钙离子还可激活细胞内钙离子依赖的蛋白水解酶，增加氧自由基的生成，从而造成细胞氧化损伤 。由于内质网向胞质内过度释放钙离子，内质网自身钙离子贮存不足可导致内质网功能紊乱，诱发内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS） 。另有研究发现，胞质内钙超载可导致线粒体的结构损伤和功能障碍，过度生成氧自由基诱发细胞损伤和坏死，是SAP发病的潜在机制 。
3．细胞自我保护机制受损：自噬和内质网应激等生理活动有助于细胞驱除不利因素，抵抗外界不良环境 。自噬可以降解衰老和错装的蛋白或坏死的细胞器，为细胞代谢提供能量 。但持续不良的刺激会导致自噬反应过度，诱导腺泡细胞内酶原激活、内质网应激和线粒体功能障碍 。目前研究已发现自噬相关蛋白（autophagy-related proteins，ATGs）ATG5、ATG7等和多种溶酶体相关膜蛋白在AP病理发生中发挥重要作用 。腺泡细胞内外环境的变化可导致内质网腔内未折叠蛋白和错误折叠蛋白的聚积，诱发ERS 。ERS可诱导未折叠蛋白反应（Unfold protein response, UPR）等反馈机制，降解异常蛋白，提高正常蛋白合成和有效折叠的效率，维持细胞稳态 。AP发生过程中，过量的未折叠和错误折叠蛋白超过UPR的调节能力，进而启动PERK等信号通路介导的细胞凋亡程序 。
4．免疫系统调节：免疫细胞的局部浸润和炎症递质的过度释放是AP进展的重要驱动因素 。胰腺局部的中性粒细胞被发现诱导还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NADP）氧化应激及腺泡细胞内的酶原激活 。此外，中性粒细胞可以向胞外分泌DNA、组蛋白等成分形成网状结构，加剧导管梗阻，激活炎症信号通路 。单核细胞活化是系统性炎症反应的中心环节 。损伤的腺泡细胞可释放危险相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）分子，结合并激活单核细胞表面受体，进而促进NF-κB等炎症信号通路活化和炎性小体的形成，强化免疫应答 。有研究发现，远隔器官的巨噬细胞激活可加剧AP进展过程中的系统性炎症反应，诱导远隔器官损伤，但具体机制尚未阐明 。间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）被证实在调节免疫和炎症活动中具有独特的作用 。在多种胰腺炎模型中，输注MSCs可有效减少腺泡细胞变性、胰腺水肿和炎症细胞浸润 。MSCs发挥抗炎效应的机制可能是通过调节适应性T细胞抑制自身免疫反应，诱导巨噬细胞的M1型向M2型转化和抑制巨噬细胞炎症因子的分泌 。

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