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免疫|2021 AACR Week1 落幕：靶向、免疫多款新药盛大绽放

AACR协会成立于1907年，是世界上成立最早、规模最大的致力于全面、创新和高水准癌症研究的科学组织，很多大型研究结果都会在会议中公布 。本届AACR年会第一周已于4月15日落下帷幕，整场会议如一场癌症治疗领域的“饕餮盛宴”，众多新型疗法纷纷闪亮登场，数据振奋人心，其中靶向、免疫治疗仍是主场，一起来看看这些最新进展吧 。
作者：cornflower
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载 。
靶向治疗
01
三代EGFR抑制剂——贝福替尼[1]
表皮生长因子受体（EGFR）是一种广泛存在于人体表皮细胞和基质细胞的具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体 。在正常细胞中，EGFR酪氨酸激酶（EGFR-TKI）受其配体调控，发挥着正常的细胞生长、增殖等功能 。当该通路的调控基因出现突变或者扩增时，则可使其介导的下游通路异常激活，从而诱发多种癌症 。
在EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，使用第一代EGFR-TKI后，超过半数会发生T790M突变并耐药，因此针对克服T790M耐药突变的第三代EGFR-TKI应运而生 。甲磺酸贝福替尼是一种新型的第三代EGFR-TKI，能够选择性地抑制EGFR T790M突变，拟用于治疗携带EGFR敏感性突变或使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的NSCLC患者 。
本研究为多中心、开放、单臂II期临床研究，旨在评估研究药物在既往接受一代或二代EGFR-TKI治疗后产生耐药且EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性 。
截至2020年10月18日的数据显示，研究纳入290例患者，甲磺酸贝福替尼胶囊75-100mg治疗后，188例患者经独立评审委员会（IRC）评估确认为PR（部分缓解），客观缓解率（ORR）为64.8%（95%CI：59.0-70.3） ，疾病控制率 (DCR) 为 95.2%(95% CI: 92.0-97.3) 。34例基线有脑转移的患者中, 18例经IRC评估确认为PR ，颅内客观缓解率（iORR） 为52.9% (95% CI: 35.1-70.2)，颅内疾病控制率（iDCR）为97.1% 。PFS、DoR和OS尚未成熟 。
02
四代EGFR抑制剂——BLU-945[2]
BLU-945是一款针对 EGFR 敏感突变（19 外显子缺失突变或 L858R 突变）、T790M 突变以及 C797S 突变（EGFR + / T790M / C797S）和 EGFR + / T790M 突变的有效且高度选择性的抑制剂，在皮下和颅内 EGFR 突变的肿瘤模型中具有体内活性 。
本次 AACR 公布了 BLU-945 在 EGFR L858R/T790M/C797S 细胞模型试验和 EGFR ex19del /T790M/C797S 动物模型试验中显示出不俗疗效，此外 BLU-945 联合奥希替尼治疗 EGFR ex19del /T790M/C797S 动物模型试验更是疗效显著 。期待BLU-945能尽早开展人体临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效 。
03
四代ALK抑制剂——NUV-655[3]
目前针对ALK突变的NSCLC，FDA已批准入脑效果好的阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼以及劳拉替尼治疗，但是使用这些靶向药一段时间后可能会出现ALK G1202R突变而耐药 。尽管三代的劳拉替尼对ALK G1202R突变的肿瘤患者有一些疗效，但随后患者也会因ALK复合突变而复发 。
NUV-655是一款新型ALK抑制剂，对劳拉替尼耐药的G1202R突变或复合突变（G1202R/L1196M、G1202R/G1269A、G1202R/L1198F）具有良好的抑制能力 。同时，临床前研究显示ALK抑制剂NUV-655具有强大的入脑活性，对脑转移的患者有良好的治疗潜力 。
04
ROS1抑制剂——NUV-520[4]
ROS1融合阳性的NSCLC患者，使用克唑替尼后有40%的患者会出现G2032R突变，这种突变也会引起劳拉替尼和entrectinib耐药 。
NUV-520是一种针对ROS1靶点的新型、口服、高选择性，并且具有中枢神经系统病灶活性的酪氨酸激酶抑制剂 。不仅可以抑制 ROS1 野生型，同时对出现 ROS1 其他关键突变 D2033N、L2026M 和 S1986F 以及 G2032R 疗效也是显著 。另外研究显示 NUV-520 针对中枢神经系统（CNS）的穿透性进行了优化，入脑效果更好 。

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