肿瘤|手术难彻底，传统治疗不理想，肿瘤性骨软化症有了新的治疗方法！
肿瘤性骨软化症（Tumour-induced osteomalacia，TIO）是一种罕见的副肿瘤综合症，是由肿瘤过量产生成纤维细胞生长因子 23（FGF23）引起的代谢性骨病[1] 。临床上以进行性骨痛、肌肉无力、骨折为特征，生化特征包括肾磷酸盐排泄增加、低磷血症、偏低或正常的血清 1,25 - 双维生素 D 和血清碱性磷酸酶升高[1] 。由于 TIO 患者体征和症状无特异性，从 TIO 症状出现到确诊的平均时间长达 2.9 ± 2.3 年，而延误的诊断可能造成患者骨骼畸形，甚至导致重度残疾[1] 。
肿瘤性骨软化症——成年低血磷骨软化症的重要原因
TIO 是一种罕见病，属于「第一批罕见病目录」第 51 号低磷性佝偻病，目前尚无全球范围内 TIO 发病率和患病率数据 。一项在日本进行的全国流行病学调查显示，日本年发病为 117 例（95% CI 75-160）[1] 。在北京协和医院进行的一项单中心研究显示，TIO 是中国成人患获得性低磷性骨软化症的重要原因之一[1] 。
引起 TIO 的肿瘤类型多数为磷酸盐尿性间叶组织肿瘤混合结缔组织亚型（PMTMCT）[3]，这类型的肿瘤大量表达编码 FGF23[4] 。作为重要的调磷因子，FGF23 主要通过调节肾脏钠 / 磷共转运蛋白Ⅱa（NPT2A）、钠/磷共转运蛋白Ⅱc（NPT2C）以及 1,25 - 双维生素 D（1,25（OH）2D）而致病[1] 。FGF23 通过 FGF 受体下调肾脏中 NPT2A 和 NPT2C 活性，从而降低肾小管磷酸盐的重吸收及血清磷酸盐浓度[1] 。此外，FGF23 通过调节1α-羟化酶（CYP27B1）和 24-羟化酶（CYP24A1），抑制 1,25（OH）2D 水平，使得胃肠道磷酸盐吸收降低，进一步导致低磷血症（见图 1）[1] 。
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图 4：患者血磷水平随着时间逐步改善
布罗索尤单抗是 FDA 首个批准用于治疗X连锁低磷血症（XLH）的药物，曾获得突破性疗法认定及孤儿药资格 。2020 年 6 月，美国再次批准布罗索尤单抗的适应症扩展，可用于治疗 TIO 。2021 年 1 月，布罗索尤单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于治疗患有 XLH 的成人和 1 岁以上儿童 。2021 年 3 月 23 日，NMPA 再次批准布罗索尤单抗用于治疗 TIO，为FGF23 相关低磷血症患者带来了新希望 。
专家寄语
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夏维波教授
北京协和医院内分泌科主任
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前任主任委员
TIO 起病隐匿，肿瘤定位存在困难 。定位后，病灶完全切除存在困难，且切除后仍有可能复发 。对于定位检查阴性、手术未能完全切除病灶或是术后复发无法再次手术的患者，传统治疗方案不能有效缓解症状，患者生活质量差 。此外，传统药物疗法易引起肾结石、肾钙质沉着症、肾功能减退及继发性甲状旁腺功能亢进等 。此次，布罗索尤单抗被批准用于治疗 TIO，填补了 TIO 治疗方式的空白，为 TIO 提供新的临床治疗方案 。
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章振林教授
【肿瘤|手术难彻底，传统治疗不理想，肿瘤性骨软化症有了新的治疗方法！】上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科主任
上海市骨疾病临床研究中心主任
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会主任委员
临床研究显示，布罗索尤单抗能提高患者血磷水平，并在用药期间维持在正常水平 。同时，骨组织形态计量学显示，患者骨指标好转 。在研究中，患者对布罗索尤单抗的耐受性良好，未出现与布罗索尤单抗治疗相关的严重不良事件 。从结果来看，研究证明了布罗索尤单抗治疗 TIO 的有效性和安全性 。因此，布罗索尤单抗尤其对怀疑 TIO 但找不到明确肿瘤病灶的病人特别有临床价值 。
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