生酮饮食|哈佛重磅:生酮饮食可以增强免疫治疗效果
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生酮饮食有很多好处...(相关阅读:Nature重磅:生酮饮食可预防、或逆转心力衰竭……)
近年来,也有越来越多使用生酮饮食帮助治疗疾病的案例 。
很早之前,就有医生采用生酮饮食治疗癫痫 。治疗癫痫,老年痴呆,抑郁,Cell最新研究,揭开神奇饮食法的面纱…...
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今年4月份,来自哈佛团队的研究发现,生酮饮食诱导的能量状态变化,可以通过激活活化蛋白激酶AMPK来降低细胞程序死亡-配体PD-L1蛋白的水平,增加i型干扰素(IFN)和抗原呈现基因的表达来提高抗CTLA-4免疫治疗的有效性 。
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研究人员发现,与正常饮食喂养的小鼠相比,生酮饮食喂养的小鼠在同基因移植 AmpkWTCT26肿瘤中PD-L1水平显著下降 。
他们还发现,禁食可以显著降低小鼠肝脏中的PD-L1蛋白丰度,并增加 AMPK激酶活性 。
而在糖尿病模型中,研究人员发现高血糖条件下,PD-L1蛋白丰度增加 。
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这些结果说明,能量应激可能会影响培养细胞和体内的PD-L1蛋白水平 。
从理论上讲,能量剥夺激活了AMP激活蛋白激酶(AMPK),而AMPK又使配体PD-L1在Ser283上磷酸化,从而破坏了PD-L1与CMTM4(人类癌细胞中PD-L1蛋白表达的关键调节剂)的相互作用,随后引发了死亡程序配体PD-L1的降解 。
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AMPK受体激动剂激活
通过这些机制,AMPK激动剂或生酮饮食可以增强抗CTLA-4免疫疗法的功效,并提高了同基因小鼠肿瘤模型的总体生存率 。
为了研究生酮饮食对细胞的影响,研究人员使用了含有酮体β-羟基丁酸的低葡萄糖培养基来模拟生酮饮食在细胞培养中的影响 。
结果发现,单独的β-羟基丁酸并没有显著降低PD-L1蛋白水平,而低葡萄糖和β-羟基丁酸一起则显著降低了PD-L1蛋白的表达 。
这个结果说明了,在生酮饮食的环境下,PD-L1蛋白丰度的变化主要是由于低葡萄糖状态 。
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为了进一步测试生酮饮食对体内PD-L1蛋白表达的影响,研究人员喂养了携带植入小鼠CT26结肠癌细胞的小鼠10天,结果发现,与标准饮食相比,小鼠血糖显著下降,此外,在生酮饮食治疗后,AMPK通路被激活,MTORC1激酶活性降低 。
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与标准饮食喂养的小鼠相比,生酮饮食喂养的小鼠,肿瘤水平下降 。
总体来说,数据表明,生酮饮食介导的能量应激可以抑制PD-L1蛋白在细胞和体内的表达 。
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有新出现的一些证据表明,阻断PD-L1和CTLA-4(一种蛋白质受体,其功能是作为免疫检查点并下调免疫反应)免疫抑制检查点,比单剂免疫阻断癌症治疗更有效 。
因为前面已经证实了生酮饮食可以降低PD-L1蛋白的水平,为此,研究人员使用生酮饮食和/或抗CTLA-4抗体联合治疗携带CT26肿瘤的同基因小鼠进行试验 。
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